Abstrakt
Genom-dækkende forening undersøgelser har identificeret en modtagelighed variation
MUC1
rs4072037 for mavekræft i kinesiske befolkning. Efterfølgende undersøgelser case-kontrol har rapporteret denne forening i andre populationer. Men resultaterne er fortsat kontroversiel og tvetydig. Formålet med denne undersøgelse er at give en præcis kvantificering for sammenhængen mellem
MUC1
rs4072037 variation og risikoen for kræft. Vi udførte poolet analyse af 10 case-kontrol designet studier, herunder 4.220 sager og 6.384 kontroller. Odds ratio (OR) og 95% konfidensinterval (95% CI) blev beregnet til at vurdere styrken af foreningen i de samlede undersøgelser og i undergruppe analyse stratificeret af etnicitet og kræftformer. Alle statistiske analyser blev udført af Manager 5.0 og Stata 12.0 software. Samlet set
MUC1
rs4072037 polymorfi var forbundet med risiko for kræft i alle genetiske modeller (G vs A: OR = 0,71, 95% CI: 0,63-0,80,
s
0,01; GA vs AA: OR = 0,61, 95% CI: 0,55 til 0,67,
s
0,01; GG vs AA: OR = 0,58, 95% CI: 0,47-0,71,
s
0,01; AG + AA vs GG: OR = 0,60, 95% CI: 0,55-0,60,
s
0,01; GG vs AG + AA: OR = 0,70, 95% CI: 0,58-0,85 ,
s
0,01). Endvidere undergruppe analyse baseret på etnicitet foreslog
MUC1
rs4072037 polymorfi havde en subtilt reduceret kræftrisiko blandt asiatiske befolkning, og stratificeret analyse af cancertyper viste signifikant nedsat risiko for mavekræft i alle genetiske modeller. Afslutningsvis
MUC1
rs4072037 polymorfi kan anvendes som potentielle biomarkør for kræft modtagelighed især for mavekræft og asiatiske befolkning
Henvisning:. Duan F, Song C, Dai L, Cui S, Zhang X, Zhao X (2014) Effekten af
MUC1
rs4072037 Functional Polymorfi om kræft Følsomhed: Beviser fra Udgivet Studies. PLoS ONE 9 (4): e95651. doi: 10,1371 /journal.pone.0095651
Redaktør: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, USA
Modtaget: December 26, 2013; Accepteret: 10 marts 2014; Udgivet: 22 April, 2014
Copyright: © 2014 Duan et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Finansiering:. Denne forskning blev støttet af Folkerepublikken Kina National Natural Science Foundation of China (No.81202278). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser
Introduktion
Kræft er den hyppigste dødsårsag i økonomisk udviklede lande og den næststørste årsag til dødsfald i udviklingslandene. Den globale byrde for kræft fortsætter med at stige i høj grad på grund af aldring og vækst i verdens befolkning ved siden af en stigende vedtagelsen af kræftfremkaldende adfærd [1]. Baseret på estimater GLOBOCAN 2008, er ca. 12,7 mio kræfttilfælde og 7,6 millioner kræftdødsfald skønnes at have fundet sted i 2008 [2]. Kræft opstår på grund af det komplekse samspil af genetiske og miljømæssige risikofaktorer, er genetisk disposition blevet anset for at være en kombineret indflydelse faktor [3], arv af størstedelen af kræft er polygenisk [4].
I fortiden årtier, blev et stort antal associationsstudier udført i forskellige kræftformer, men er blevet identificeret kun få overbevisende lav penetrans modtagelige loci indtil nu [5]. For nylig, Genome-wide association studier (GWAS) spiller en vigtig rolle i identifikationen af potentielle kandidater til single nukleotid polymorfier (SNP). I 2010 Abnet et al. [6] foretaget en GWAS om gastrisk Cardia adenocarcinom (GCA) og identificeret en statistisk signifikant SNP af rs4072037 i mucin1 (
MUC1
) gen, som ligger ved 1q22 er et synonym SNP i anden exon af
MUC1
, peger indviklet rolle
MUC1
i malignitet.
MUC1
gen, koder celle-overflade glycoprotein med en kompleks cytoplasmatisk domæne menes at være involveret i signaltransduktion [7], som er forbundet med dæmpning af intracellulære niveauer af reaktive oxygenspecies (ROS), samt epiteliale cancere og med ringe overlevelse [8], [9]. Men det vides ikke om dette locus er associeret med en øget risiko for alle typer cancer. Fordi GCA er en sygdom i fordøjelsessystemet, kan det manifestere gennem forskellige molekylære mekanismer. Desuden blev GWAS udført i en Han Chinese population. Derfor har vi udførligt gennemgået litteratur og udførte en meta-analyse baseret på alle støtteberettigede publiceret case-kontrol undersøgelser for at vurdere sammenhængen mellem
MUC1
rs4072037 polymorfi og kræft modtagelighed.
Materialer og metoder
Identifikation og støtteberettigelse relevante studier
Denne meta-analyse blev udført ved at søge PubMed, Elsevier, Springer, og den kinesiske Biomedical Literature database (CBM) for relevante publicerede artikler på engelsk og kinesisk ( opdateret til december, 2013). Kombination af nøgleordene var som følger: “
MUC1
polymorfi”, “
MUC1
586 A /G ‘,’ rs4072037″ og “1q22 polymorfi kræft«. Kvalificerede studier blev undersøgt nøje for at fastslå, om de indrømmes med inklusionskriterierne for metaanalysen. Undersøgelserne omfattede skal opfylde følgende kriterier: a) om rs4072037 polymorfi og kræftrisiko, b) fra en case-kontrol designet studie, c) tilstrækkelige publicerede data til estimering af en odds ratio (OR) med 95% konfidensinterval (CI) , og d) genotypefrekvenser rådighed.
de undersøgelser, hvor genotypen af kontrol for en bestemt polymorfisme ikke opfylder forudsætningerne for Hardy-Weinberg ligevægt (Hwe), blev udelukket fra analysen.
data Extraction
To forfattere uafhængigt udtrukne data og indtastet dem i en skræddersyet database. For modstridende evalueringer, blev der indgået en aftale, efter en diskussion. For hvert støtteberettiget undersøgelse blev følgende data udvundet: første forfatters navn, udgivelsesår, oprindelsesland, etnicitet, patologisk type, studiedesign, afsløre prøve, genotype metode, antal genotypede sager og kontroller og HWE kontrol hhv. Etniske nedkørsler blev kategoriseret som asiatisk eller kaukasisk. Undersøgelse design blev stratificeret i hospitalet-baserede eller population-baserede undersøgelser. Hvis original genotype frekvens data ikke var tilgængelige i relevante studier blev en anmodning om yderligere data sendes til den tilsvarende forfatter.
Statistisk analyse
Statistiske analyser blev udført af Manager 5.0. Risikoen for kræft forbundet med rs4072037 polymorfi blev beregnet direkte fra oplysningerne i de støtteberettigede studier. Yderste periferi og svarende til 95% CI blev anvendt til at vurdere styrken af sammenhængen mellem rs4072037 polymorfi og kræftrisiko. De samlede yderste periferi blev udført for allel sammenligning (G vs A), heterozygot sammenligning (GA vs AA), homozygot sammenligning (GG vs AA), dominerende model (AA + GA vs GG), og recessive model (AA vs GA + GG) , henholdsvis. Desuden blev analyserne stratificeret efter etnicitet (asiatiske og kaukasiske), kræft type (hvis kun én kræft typen indeholdt færre end to individuelle studier blev kombineret til de “andre kræftformer ‘gruppe) og kilde til kontroller.
Vi vurderede afgang fra HWE for kontrolgruppen i hver undersøgelse ved hjælp af Pearsons goodness-of-fit
χ
2
test med 1 frihedsgrad.
Heterogeneity tværs af studierne var evalueret af Cochran Q test og
i
2
, der repræsenterer procentdelen af den samlede variation på tværs af undersøgelser, der kan henføres til heterogenitet. Heterogenitet blev betragtet som statistisk signifikant, når
P
0,05 eller
jeg
2
50%, så den poolede OR estimat af hver undersøgelse blev beregnet ved den tilfældige effekter model [ ,,,0],10]. Ellers blev den faste effekt anvendte model [11]. Betydningen af samlede odds ratio (OR) blev bestemt ved Z-test. Hvis der var en betydelig heterogenitet blandt inkluderede studier, vil kilderne til heterogenitet udforskes ved hjælp meta regression i Stata-version 12.0 (https://www.stata.com).
For at vurdere stabiliteten af resultaterne, følsomhed blev udført ved at udelade hver undersøgelse i tur til at vurdere kvaliteten og sammenhængen i resultaterne. Offentliggørelse skævhed blev vurderet ved hjælp af tragt plots, Begg test (rang korrelation test), og Egger test (vægtet lineær regression test) for tragt plot symmetri [12]. Disse analyser blev udført ved hjælp af Stata-version 12.0 software
Statistiske tests udført i den foreliggende undersøgelse blev betragtet som signifikante, når den tilsvarende nul-hypotese sandsynlighed var
P
. . 0,05
Resultater
Karakteristik af Studies
Baseret på de søgekriterier og inklusionskriterier, i alt 13 studier til rådighed fra 10 artikler til
MUC1
rs4072037 polymorfi blev undersøgt [13 ] – [21], er udvælgelsesprocessen undersøgelse vist i figur 1, som opsummeret i tabel 1, hvori 3 undersøgelser (to artikler) [15], [21] genotype til kontrol af en bestemt polymorfisme var ikke i overensstemmelse med HWE, blev udelukket fra analysen. Således blev i alt 10 undersøgelser, der omfattede 4.220 tilfælde og 6.384 kontroller anvendes i meta-analysen. Alle undersøgelser var case-kontrol designet, herunder 3 cancertyper, hvor 8 undersøgelser af mavekræft, og en hver på tarmkræft og brystkræft. Der var 8 studier af asiatisk efterkommer og 2 af kaukasisk efterkommer. En klassisk TaqMan assay blev anvendt i 4 ud af 10 undersøgelser. 7 studier blev tilfældigt gentaget en del af prøverne som kvalitetskontrol, mens genotype.
Kvantitativ Synthesis
De samlede analyser og heterogenitet testen er vist i tabel 2 og figur 2 . En signifikant nedsat risiko for kræft blev fundet i alle genetiske modeller, herunder allele genetiske model (G vs A: OR = 0,71, 95% CI: 0,63-0,80,
s
0,01), heterozygot genetiske model (GA vs AA: OR = 0,61, 95% CI: 0,55 til 0,67,
s
0,01), homozygot genetiske model (GG vs AA: OR = 0,58, 95% CI: 0,47-0,71,
s
0,01), den dominerende model (AG + AA vs GG: OR = 0,60, 95% CI: 0,55-0,60,
s
0,01), og den recessive model ( GG vs AG + AA: OR = 0,70, 95% CI: 0,58-0,85,
s
0,01)
de pladser og vandrette linjer svarer til undersøgelsen-specifikke OR og 95. % CI. Arealet af kvadraterne afspejler undersøgelsen egenvægt. Diamanten repræsenterer den poolede OR og 95% CI.
Yderligere lagdeling analyse af etnicitet, viste resultaterne, at
MUC1
rs4072037 polymorfi var signifikant forbundet med kræftrisiko (tabel 3). Samlet set individer bærer G allel havde en subtilt reduceret kræftrisiko blandt asiatiske befolkning (G vs A: OR = 0,69, 95% CI: 0,61-0,79,
s
0,01; GA vs AA: OR = 0,61 , 95% CI: 0,55-0,67,
s
0,01; GG vs AA: OR = 0,56, 95% CI: 0,43 til 0,73,
s
0,01; AG + AA vs GG: OR = 0,60, 95% CI: 0,54-0,66,
s
0,01; GG vs AG + AA: OR = 0,64, 95% CI: 0,49 til 0,82,
p
0,01). I kaukasisk population,
MUC1
rs4072037 polymorfi var signifikant associeret med en nedsat risiko kræft i alle de genetiske modeller med undtagelse af homozygot genetisk model og recessive model (G vs A: OR = 0,76, 95% CI: 0,64 til 0,90,
s
0,01; GA vs AA: OR = 0,61, 95% CI: 0,46 til 0,80,
s
0,01; AG + AA vs GG: OR = 0,58, 95% CI: 0,44-0,75,
s
0,01)
undergruppe analyse blev også stratificeret efter cancertyper, i forskellige typer af kræft,
MUC1
rs4072037. polymorfi var signifikant associeret med en nedsat risiko for mavekræft i alle genetiske modeller (G vs A: OR = 0,68, 95% CI: 0,60-0,77,
s
0,01; GA vs AA: OR = 0,59 , 95% CI: 0,53-0,66,
s
0,01; GG vs AA: OR = 0,52, 95% CI: 0,44-0,66,
s
0,01; AG + AA vs GG: OR = 0,58, 95% CI: 0,53-0,64,
s
0,01; GG vs AG + AA: OR = 0,65, 95% CI: 0,52-0,80,
p
0,01). Ingen signifikante associationer blev fundet i “andre” gruppe (kolorektal cancer og brystkræft) undtagen den dominerende model (AG + AA vs GG: OR = 0,72, 95% CI: 0,55 til 0,95,
s
0,01) (tabel 3, figur 3).
torve og vandrette linjer svarer til undersøgelsen-specifikke OR og 95% CI. Arealet af kvadraterne afspejler undersøgelsen egenvægt. Diamanten repræsenterer den poolede OR og 95% CI.
Når undersøgelser adskilt baseret på kilden til kontrol,
MUC1
rs4072037 polymorfi viste sig at være forbundet med nedsat risiko kræft, er resultaterne var lig med undergruppe analyse af kræft undertyper (tabel 3).
Test af heterogenitet
Ved vurderingen af sammenhængen mellem
MUC1
rs4072037 polymorfi og modtagelighed for kræft, vi fandt, at der var betydelig heterogenitet for allel sammenligning (G vs A:
P
heterogenitet = 0,01,
i
2
= 63%). Således vurderede vi kilden til heterogenitet for allel genetiske model sammenligning blev meta regression i Stata 12.0 anvendes til at vurdere med kræft type, matchede kontroller (ja eller ikke), kilde til kontrol (population eller hospital), assay, stikprøvestørrelse ( 500 som grænsen) og kvalitetskontrol (med eller ej). Det blev opdaget, at de systemiske resultater ikke var påvirket af disse egenskaber (data ikke vist).
Følsomhedsanalyse
Følsomhedsanalyser blev udført for at vurdere indflydelsen af hver enkelt undersøgelse af de puljede yderste periferi ved systematisk undladelse af den enkelte undersøgelse fra analyserne. De tilsvarende puljede yderste periferi blev ikke væsentligt ændret, hvilket indikerer, at vores resultater var statistisk robust (data ikke vist).
Offentliggørelse Bias
Begg s tragt plot og Egger s lineær regression test blev udført for at vurdere publikationen fordomme af inkluderede studier. Formerne af tragten parceller afslørede ikke nogen tegn på åbenlys asymmetri under den dominerende model (figur 4). Derefter blev den Egger test bruges til at give statistisk dokumentation for tragt plot symmetri (tabel 4).
Diskussion
MUC1
er et ekstracellulært protein forankret til epitel overflade og engagere sig i morfogenetisk signaltransduktion [22]. Rs4072037 blev observeret at forstyrre de fysiologiske funktioner af
MUC1
[19], som kan grundet alternativ splejsning af 5′-regionen af exon 2 styres af rs4072037 og i sidste ende medføre, at den fysiologiske beskyttelse af maveslimhinden [23].
GWAS blev omtalt som en fordomsfri og temmelig omfattende tilgang til at udforske den genetiske variation relateret til kræft. Abnet et al. [6] rapporterede den stærke sammenslutning af de nye og hidtil ukendte lav penetrans modtagelighed locus rs4072037 med nedsat risiko for mavekræft i den kinesiske befolkning ved en storstilet GWAS. Gentagelser af foreningen identificeret i GWAS af andre uafhængige undersøgelser blev udført, men undersøgelsens befolkninger var ikke alle kinesere, og resultaterne var modstridende og ufyldestgørende på grund af forskellige årsager, såsom forskellige etniciteter, bosiddende områder, stikprøve og miljømæssige faktorer. Meta-analyse, som en vigtig statistisk metode har mere statistisk styrke end en enkelt undersøgelse, der kvantitativt kan kombinere analyser fra forskellige undersøgelser. At give en mere omfattende analyse af foreningen, vi producted denne meta-analyse baseret på ti case-kontrol designede studier med 10,568 deltagere.
I den foreliggende undersøgelse, vi først analyseret sammenslutningen af
MUC1
rs4072037 af kræft i de overordnede typer kræft. Resultaterne af vores meta-analyse viste, at G allel af
MUC1
rs4072037 variation var signifikant forbundet med nedsat risiko for kræft. Desuden analyser undergruppe afsløret, at
MUC1
rs4072037 G allelen var forbundet med en nedsat risiko for fremskridt for mavekræft, især i asiater. Det viste, at en mulig etnisk forskel i den genetiske baggrund. Endvidere er lignende resultater blevet opnået ved Zheng et al [24]. Resultaterne antydede, at
MUC1
rs4072037 polymorfi kan være involveret i gastrisk carcinogenese og tumor differentiering blandt de asiatiske befolkninger. Resultaterne kan være vigtige for fortolkningen af genetisk varians til disponering for gastrisk cancer og lette at anvendes som diagnostiske markører i cancer, og er under undersøgelse som terapeutiske mål for cancer.
Selvom meta-analyse er robust, vores meta-analyse havde nogle begrænsninger er fælles for disse typer af undersøgelser. For det første fordi kun offentliggjorte undersøgelser blev hentet i metaanalysen, måske publikationsbias være muligt, selvom den statistiske test ikke vise det. For det andet, vores metaanalyse ikke vurdere enhver potentiel gen-gen-interaktion og gen-miljø interaktion på grund af manglende relevante offentliggjorte data. For det tredje, selv om perfekt søgning strategi blev anvendt til at identificere støtteberettigede undersøgelser for aktuelle metaanalyse, var det stadig muligt, at nogle få kriterier studier møde integration ikke var inkluderet.
Sammenfattende denne meta-analyse foreslog, at
MUC1
rs4072037 polymorfi var signifikant forbundet med nedsat risiko for kræft, især for mavekræft og asiatiske befolkning. Er dog behov for yderligere veldesignede studier i stor kohorte af forskellig etnisk oprindelse og kræftformer før anvendelsen af
MUC1
rs4072037 polymorfi som kræft biomarkør i kliniske omgivelser.
Støtte oplysninger
Tjekliste S1.
PRISMA Tjekliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0095651.s001
(DOC)
Tak
Vi takker alle de mennesker, der giver hjælp til dette studere. Vi sætter pris på Prof. Kaijuan Wang, Henan Key Laboratory of Tumor Epidemiologi, Zhengzhou, Henan, Kina, for hendes kritisk gennemgang og videnskabelig redigering af manuskriptet og konstruktive kommentarer.
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.