PLoS ONE: kvantitativ vurdering af fælles genetiske varianter på FOXE1 og Differentieret kræft i skjoldbruskkirtlen Risiko

abstrakt

Forkhead box E1 koder transkriptionsfaktoren FOXE1 (eller TTF-2), som sammen med homeobox protein NKX2-1, PAX8 og HHEX, er drejelige proteiner påkrævet til skjoldbruskkirtlen dannelse, differentiering og funktion . For nylig har genom-dækkende associationsstudier identificeret

FOXE1

som en kræft i skjoldbruskkirtlen (TC) modtagelighed gen i populationer af europæisk afstamning. Efter at en række undersøgelser rapporteret, at rs965513, rs1867277, og rs71369530 polymorfi i

FOXE1

har været impliceret i TC risiko. Men de kausale varianter fortsat ukendt. For at udlede en mere præcis vurdering af forholdet, blev udført en metaanalyse af 9,828 TC tilfælde og 109,995 kontroller fra 14 case-kontrol-studier. Samlet set blev der betydelige resultater observeret for rs965513 (OR = 1,71, 95% CI: 1,59-1,85, P 10

-5), rs1867277 (OR = 1,64, 95% CI: 1,51-1,78, P 10

-5) og rs71369530 (OR = 2,01, 95% CI: 1,66-2,44, P 10

-5) polymorfi. I undergruppen analyse af etnicitet, fandt vi, at rs965513 polymorfi giver høj risiko for kaukasiere med pr-allel OR på 1,80 (95% CI: 1,69-1,92, P 10

-5) sammenlignet med østasiater af 1,35 (95 % CI: 1,09-1,67, P = 0,006). Der var stærke beviser for heterogenitet, som stort set forsvundet efter stratificering efter etnicitet. I undergruppen analyse af prøvens størrelse, og studere design, var signifikant øget risiko fundet for polymorfi. Afslutningsvis denne meta-analyse viste, at almindelige variationer af

FOXE1

er en risikofaktor i forbindelse med øget TC modtagelighed

Henvisning:. Zhu H, Xi Q, Liu L, Wang J, Gu M (2014) Kvantitativ Evaluering af fælles genetiske varianter på

FOXE1

og Differentieret kræft i skjoldbruskkirtlen Risk. PLoS ONE 9 (1): e87332. doi: 10,1371 /journal.pone.0087332

Redaktør: Reiner Albert Veitia, Institut Jacques Monod, Frankrig

Modtaget: 26 september, 2013; Accepteret: December 20, 2013; Udgivet: 29 Jan 2014

Copyright: © 2014 Zhu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af National Natural Science Foundation of China (81.272.722). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

kræft i skjoldbruskkirtlen (TC) er den mest almindelige endokrine malignitet, og tegner sig for 1% af alle neoplasier [1]. TC klassificeres histologisk i fire hovedgrupper: papillære (PTC), follikulært (FTC), medullære (MTC) og udifferentierede skjoldbruskkirtlen karcinomer. De fleste af alle skjoldbruskkirteltumorer er PTC (80-85%) eller FTC (10-15%) [2]. Selvom ætiologien af ​​denne kræftform ikke er godt karakteriseret, er kræft i skjoldbruskkirtlen menes at være en kompleks sygdom, hvor fælles genetiske varianter placeret i lav penetrans gener kan interagere med hinanden og med miljøet, bestemme individuel følsomhed. Blandt de sidstnævnte, ioniserende stråling, især udsættelse for nedfald af radioaktivt jod isotoper i barndommen, disponerer stærkt til TC [3]. Bidrag genetik for risikoen for kræft i skjoldbruskkirtlen er større end nogen anden kræft, og effekten strækker sig ud over kernefamilien [4], [5]. vurdering af de relevante genetiske variationer Identifikation og yderligere er vigtige for at forstå de potentielle mekanismer involveret i skjoldbruskkirtlen carcinogenese.

For nylig blev spektakulære forhånd lavet identificere modtagelige gener involveret i TC gennem genom-dækkende forening strategi (GWAS) blandt europæisk afstamning [6], [7]. En række nylige undersøgelser har identificeret enkelt nukleotid polymorfier (SNP) i forbindelse med TC risikoen på kromosomer 5q24, 8q24, 9q22 og 14q13 [6], [8] – [10]. Fælles genetiske variant (rs965513) af

FOXE1 dele på kromosom 9q22, er blevet identificeret som en ny hotspot for kræft i skjoldbruskkirtlen modtagelighed af en nylig GWA undersøgelse [6], [7].

FOXE1

besidder en polymorf polyalanin tarmkanalen (rs71369530) lige distalt for sin DNA-bindende domæne, med 11-22 alanin rapporteret rester, selv om

FOXE1

14Ala og

FOXE1

16Ala tegner sig for mere end 98% af de indberettede alleler [11]. For nylig Landa et al. [12] fundet stærke beviser for, at en SNP beliggende i promoter region af

FOXE1

gen (rs1867277) var positivt associeret med sporadisk kræft i skjoldbruskkirtlen modtagelighed. I løbet af de sidste par år, disse polymorfier (rs965513, rs1867277, og rs71369530) i

FOXE1

kræft regionen og skjoldbruskkirtlen risiko er blevet uafhængigt kopieret af efterfølgende undersøgelser. Som anført af McClellan og King, mange, hvis ikke de fleste af de genetiske polymorfier, der rapporteres at være forbundet med almindelige lidelser i GWA undersøgelser er faktuelt falske foreninger forårsaget af subtile forskelle i herkomst mellem befolkningerne blive undersøgt (befolkning lagdeling) [13]. Fortolkningen af ​​disse undersøgelser er blevet yderligere kompliceret af brugen af ​​forskellige etniske befolkningsgrupper, utilstrækkelig effekt, lille effekt af polymorfi på kræft i skjoldbruskkirtlen risiko og fænotypisk heterogenitet. Desuden med de øgede studier i de senere år blandt østasiatiske befolkninger, er der behov for at forene disse data. Vi udførte derfor en meta-analyse af de offentliggjorte undersøgelser at klarlægge denne inkonsekvens og at etablere et omfattende billede af forholdet mellem almindelige varianter på kromosom

FOXE1

og kræft i skjoldbruskkirtlen.

Materialer og metoder

Litteratur søgestrategi og udvælgelseskriterier

Epidemiologiske genetiske associationsstudier offentliggjort inden udgangen af ​​november 2013 om kræft i skjoldbruskkirtlen og polymorfi i

FOXE1

gen blev søges af computerbaseret søgninger fra databaser, herunder Pubmed, SCOPUS, ISI web of Knowledge, Embase, Cochrane databaser og CNKI (China National Knowledge Infrastructure) uden sprog begrænsning. Søg sigt kombinationer var nøgleord i forbindelse med

FOXE1

gen (fx “

FOXE1

“, “

TTF-2

“, “9q22”, “rs965513″, ” rs1867277 “,” rs71369530 “,” polyalanin skrifter “) i kombination med ord relateret til kræft i skjoldbruskkirtlen (fx” kræft i skjoldbruskkirtlen “,” skjoldbruskkirtel karcinom “,” skjoldbruskkirtlen tumor “). Vi erstattet en term hver gang, indtil alle mulige kombination tilstand blev ransaget for at undgå manglende litteratur. Titlerne og abstracts af potentielle artikler blev screenet for at bestemme deres relevans, og eventuelle klart irrelevante undersøgelser blev udelukket. Den fulde ordlyd af de resterende artikler blev læst at bestemme, om de indeholdt oplysninger om emnet af interesse. Desuden blev referencelister af primære studier og oversigtsartikler også gennemgået af en manuel søgning for at identificere yderligere relevante publikationer

De inkluderede studier skal opfylde følgende kriterier:. (1) evaluering af mindst en af ​​disse tre polymorfier (rs965513, rs1867277, rs71369530) og kræft i skjoldbruskkirtlen risici ved hjælp af case-kontrol eller kohorte design, (2) originale papirer indeholder uafhængige data, (3) identifikation af thyreoidea kræftpatienter blev bekræftet histologisk eller patologisk, (4) genotype fordeling oplysninger eller odds ratio (OR) med sine 95% konfidensinterval (CI) og P-værdi, og (5) genotype fordeling af kontrolgruppen skal være i overensstemmelse med Hardy-Weinberg ligevægt (HWE). De vigtigste årsager til udelukkelse af studier var (1) overlappende data, (2) case-only studier, og (3) oversigtsartikler.

Dataudtræk

Oplysninger blev omhyggeligt udvundet fra alle støtteberettigede publikationer uafhængigt af de to forfattere ifølge de inklusionskriterier er anført ovenfor. For hver omfattede undersøgelse blev følgende oplysninger fra hver rapport i henhold til en fast protokol: første forfatter, udgivelsesår, definition og antallet af sager og kontroller, hyppighed af genotyper, alder, køn, etnicitet, HWE status, kilde til kontrol, histologiske subtyper og genotypebestemmelse metode. Anmeldelse rapporter fra de to blev derefter sammenlignet for at identificere uoverensstemmelse, og forskelle blev løst ved yderligere diskussion blandt alle forfattere. Undersøgelser med forskellige etniske grupper blev betragtet som individuelle undersøgelser til vores analyser. I mellemtiden blev forskellige case-kontrol grupper i en undersøgelse betragtes som uafhængige undersøgelser. Instrumentet “Udvidet kvalitet score” blev brugt til at vurdere kvaliteten af ​​foreningens undersøgelser [14]. Generelt er hver artikel scoret på en udvidet kvalitet skala, der betegner dem som “høj”, “median” eller “dårlig” kvalitet.

Statistiske metoder

Rå yderste periferi med den tilsvarende 95% CIs blev anvendt til at vurdere styrken af ​​sammenhængen mellem de

FOXE1

polymorfi og kræft i skjoldbruskkirtlen risici. Den per-allel ELLER risikoen allelen blev estimeret. Så vi skønnede risici i de heterozygote og homozygote genotyper på TC sammenlignet med vildtype-homozygot [15]. Cochran s χ

2 baseret Q-statistik, og jeg

2 test [16], [17] test blev udført for at vurdere mulige heterogenitet i de kombinerede undersøgelser. Generelt, jeg

2 værdier 25% svarer til ingen eller ringe heterogenitet, værdier 25-50% svarer til moderat heterogenitet, og værdier 50% svarer til en stærk heterogenitet mellem studier. Random-effekter og fast-effekt summariske mål blev beregnet som omvendt-varians-vægtet gennemsnit af log odds ratio [18]. Resultaterne af resumé tilfældige-effekter blev rapporteret i teksten, fordi den tager højde for variationen mellem undersøgelser. 95% CIs blev konstrueret ved hjælp af Woolfs metode [19]. Kilder til heterogenitet blev undersøgt ved stratificeret meta-analyser baseret på etnicitet, prøvestørrelse (nr sager ≥ 500 eller, 500) og studiedesign strategi (GWAS vs. kandidat gen). Etniske gruppe blev defineret som østasiater (dvs. kinesisk, japansk og koreansk), og kaukasiere (dvs. folk af europæisk oprindelse). Hertil kommer, etnicitet, stikprøvestørrelse, og studiedesign (GWAS vs. kandidat-gen) blev analyseret som kovariater i meta-regression. Betydningen af ​​den poolede OR blev bestemt ved Z-test. Offentliggørelse skævhed blev vurderet med Egger test og Begg test [20], [21]. Følsomhed analyse blev udført ved at fjerne hver enkelt undersøgelse på skift fra den totale og re-analysere resten. Analysen blev udført ved hjælp af STATA software version 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX). Alle P-værdier var for to-sidet analyse og værdier P 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Resultater

Undersøgelse Egenskaber

Den kombinerede søgning gav 96 referencer.. Figur S1 viser undersøgelsen udvælgelsesprocessen. Endelig blev i alt 14 støtteberettigede associationsstudier med 9,828 TC tilfælde og 109,995 kontroller identificeret [6], [7], [11], [12], [22] – [31], med 4 studier genotypebestemmelse mere end én variant . Der er 19 datasæt fra 12 studier med 8.602 sager og 102,846 kontroller vedrørende rs965513 og 7 datasæt fra 5 undersøgelser med 2.017 tilfælde og 13,281 kontroller vedrørende rs1867277. For rs71369530 polymorfi, 5 datasæt fra 4 studier omfattede i alt 448 tilfælde og 746 kontroller. Af de sager, 77% var hvide, og 23% var østasiatiske. Elleve undersøgelser fik høj kvalitet, og tre undersøgelser fik median kvalitet. Nej ‘dårlig kvalitet’ undersøgelse blev fundet. De detaljerede karakteristika for de undersøgelser, der indgår i denne meta-analyse er vist i tabel 1 (figur S2).

Foreningen af ​​rs965513 polymorfi med kræft i skjoldbruskkirtlen

Der var en stor variation i A allelen frekvensen af ​​rs965513 polymorfi blandt kontrollerne på tværs af forskellige etniske grupper, der spænder fra 0,06 til 0,44 (figur S2). For østasiatiske kontroller, A-allelen frekvens var 0,06 (95% CI: 0,05-0,08), hvilket var lavere end i kaukasiske kontrol (0,39; 95% CI: 0,34-0,44). For TC risikoen og rs965513 polymorfi, vores metaanalyse gav en samlet OR af 1,71 (95% CI: 1,59-1,85, P 10

-5, figur 1) med statistisk signifikant mellem-studie heterogenitet (P = 0,001 ). Markant øget TC risici blev også fundet for dem heterozygot (OR = 2,17, 95% CI: 1,86-2,57; P 10

-5) og homozygot for risikoen A allelen (OR = 2,95, 95% CI: 2.29- 3,94; P. 10

-5) sammenlignet med vildtype genotypen

i betragtning af betydelig heterogenitet og til at søge for sine potentielle kilder udførte vi et panel af undergruppeanalyser af etnisk oprindelse og prøve størrelse. Når undersøgelser blev stratificeret for etnicitet, blev der betydelige risici findes blandt kaukasiere i alle sammenligninger (A allel: OR = 1,80, 95% CI: 1,69-1,92, P 10

-5; heterozygot: OR = 2,60, 95% CI : 2,06-3,02, P 10

-5; homozygot: OR = 3,36, 95% CI: 2,75-4,51, P 10

-5). Lignende signifikante sammenhænge blev også observeret for østasiater med pr-allel OR på 1,35 (95% CI: 1,09-1,67, P = 0,006). Analyse begrænset til de 8 studier med mindst 500 sager, som bør være mindre tilbøjelige til selektiv offentliggørelse end mindre studier, gav en OR på 1,75 (95% CI: 1,59-1,93, P 10

-5). Som for mindre undersøgelser, resuméet eller af rs965513-En variant til TC var 1,67 (95% CI: 1,48-1,88, P 10

-5). Ved at overveje undersøgelsens design undergrupper, OR var 1,75 (95% CI: 1,61-1,90, P 10

-5) i GWAS forhold til 1,70 (95% CI: 1,53-1,88, P 10

-5 ) i kandidatlandene gen studier (tabel 2). Når undergruppe analyser af histologiske typer blev anset (6, 833 tilfælde og 47, 384 kontroller fra 8 studier), den polymorfi havde en signifikant øget risiko for papillære kræft i skjoldbruskkirtlen med en OR på 1,65 (95% CI: 1,50-1,81, P 10

-5;. I

2 = 59%, P

heterogenitet = 0,003)

Betydelig heterogenitet var til stede blandt de 19 datasæt (P 0,05). I meta-regressionsanalyse, stikprøvestørrelse (P = 0,68), og studiedesign (P = 0,89), ikke signifikant forklaret sådan heterogenitet. Derimod etnicitet (P = 0,001) var signifikant korreleret med størrelsen af ​​den genetiske virkning.

Association of rs1867277 polymorfi med kræft i skjoldbruskkirtlen

En allel frekvens hos kaukasiere var 0,40 (95% CI: 0,38-0,43). Brug random effekt model, per-allel samlet OR af En variant til TC var 1,64 (95% CI: 1,51-1,78, P 10

-5, figur S3), med tilsvarende resultater for heterozygot og homozygot på 1,86 (95% CI: 1,57-2,23, P 10

-5) og 2,63 (95% CI: 1,98-3,51, P 10

-5), henholdsvis

Association of polyAla. (rs71369530) polymorfi med kræft i skjoldbruskkirtlen

de to mest almindelige alleler var den 14-alanin og 16-alanin alleler, der forekommer med en frekvens på 58,5% og 32,3% i kaukasiske kontroller, hhv. Blandt de polyAla (rs71369530) alleler, 16-Ala var allelerne viser højere frekvenser i tilfælde end kontroller. Den samlede per-allel eller den 16-Ala-variant for total TC var 2,01 (95% CI: 1,66-2,44, P 10

-5, figur S4),

Følsomhedsanalyser og publikationsbias

Følsomhedsanalyse viste, at ingen enkelt undersøgelse påvirket poolede OR kvalitativt, hvilket tyder på, at resultaterne af denne meta-analyse er stabile (Figur S5-S7). Formen af ​​tragten parceller var symmetrisk for disse polymorfier (Figur S8-S10). De statistiske resultater stadig ikke vise publikationsbias i disse undersøgelser for rs965513 (Egger test, P = 0,21), rs1867277 (Egger test, P = 0,92) og rs71369530 polymorfi (Egger test, P = 0,19).

diskussion

GWAS har ført til identifikation af flere nye genetiske varianter forbundet med risiko kræft i skjoldbruskkirtlen. De fleste af disse kræft i skjoldbruskkirtlen GWAS og replikation undersøgelser er blevet gennemført i de europæiske befolkninger [6], [7], [25] – [27], [30] og i mindre grad i østasiater [23], [28]. Replikation af oprindelige GWAS fund betragtes som en gold standard for rapportering genotype-fænotype foreninger. Desuden er der betydelige forskelle i allel frekvenser og forekomsten af ​​kræft i skjoldbruskkirtlen blandt forskellige etniske befolkningsgrupper. Det er derfor vigtigt, at kvantitativt vurdere virkningerne af GWAS-identificerede markører i forskellige etniske befolkningsgrupper og undersøge potentielle heterogenitet af offentliggjorte data. Så vidt vi ved, er dette den første omfattende meta-analyse undersøge de fælles variationer over FOXE1 gen og dens forhold til modtagelighed for kræft i skjoldbruskkirtlen. Dens styrke er baseret på akkumulering af offentliggjorte data giver store oplysninger til at opdage væsentlige forskelle. I alt metaanalysen involveret 14 undersøgelser, som leveres 9,828 TC tilfælde og 109,995 kontroller. Vores resultater viste, at de 3 polymorfier (rs965513, rs1867277, rs71369530) af

FOXE1

er en risikofaktor for udvikling af TC.

Genetisk heterogenitet er uundgåelig i identifikationen sygdom strategi [32]. Som for rs965513 polymorfi, vi identificerede etnicitet som en potentiel kilde til mellem-undersøgelse heterogenitet af undergruppe analyse og meta-regression. I den stratificerede analyse af etnicitet, observerede vi, at sammenhængen mellem rs965513 polymorfi og risiko for TC hos kaukasiere (OR = 1,80) var stærkere end den østasiatiske befolkninger (OR = 1,35). Her er flere forklaringer til at fortolke ovennævnte fænomen. For det første kan etniske forskelle tillægge disse forskellige resultater, da C-allel fordelinger af rs965513 polymorfi varierer mellem kaukasere, og østasiater, med en prævalens på ~37%, og ~11%, henholdsvis [6], [28]. På den anden side, forskellige populationer har normalt forskellige bindingsuligevægt mønstre. En polymorfisme kan være i tæt forbindelse med en anden nærliggende kausal variant i en etnisk befolkning, men ikke i en anden [33]. Desuden er det muligt, at variation i dette locus har beskedne virkninger på TC, men miljømæssige faktorer kan dominere i dens udvikling, og maskere virkningerne af denne variation. Specifikke miljømæssige faktorer som ioniserende stråling og mangel på jod indtag, der allerede er blevet godt undersøgt i de seneste årtier [34]. De fleste af inkluderede studier ikke overveje disse vigtige miljøfaktorer. Det er stadig uvist, om livsstil kendetegn ved forskellige befolkningsgrupper påvirke associering mellem De polymorfier og TC. De uset faktorer blandet sammen kan dække rolle polymorfi i østasiatiske befolkninger.

FOXE1 er vigtigt for både hypofyse og thyroid- kirtel dannelse [35], [36] og er i centrum for en regulerende netværk af transkriptionsfaktorer og cofaktorer, der indleder skjoldbruskkirtlen differentiering på fosterstadiet [37]. Desuden mutationer af de

FOXE1

genet årsagen menneskelige syndromer, der er forbundet med skjoldbruskkirtlen agenesi, blandt andre fænotyper [38]. FOXE1 er også nødvendigt for opretholdelse af den differentierede tilstand af skjoldbruskkirtlen, da den er involveret i regulering af transkription af thyreoidea-specifikke gener, såsom thyroglobulin og thyroperoxidase gener. Desuden fremsættelse af

FOXE1

har vist være unormalt i skjoldbruskkirtlen tumorer [39]. De 9q22.33 SNP rs965513 blev først rapporteret i en GWAS af TC i en europæisk befolkning, og er siden blevet gentaget i flere senere undersøgelser [6], [7], [28]. Det er blevet foreslået at mærke en funktionel variation nær

FOXE1

gen, som bidrager til en øget risiko for at udvikle kræft i skjoldbruskkirtlen. Desuden har varianten også været forbundet med lave koncentrationer af TSH serum og gratis thyroxin [7].

En signifikant sammenhæng med TC blev også fundet for

FOXE1

16- Ala og rs1867277 variant i den foreliggende meta-analyse. Carré et al. rapporterede, at

FOXE1

med 16-Ala inducerede en stærkere transaktivering af thyroglobulin promotor end 14-Ala-variant [40]. Disse resultater antyder en funktionel konsekvens for tilstedeværelsen af ​​polyAla udvidelser ( 14), men ikke for kontraktioner (≤14). Men en nylig undersøgelse rapporteret en beskeden transkriptionel nedskrivninger på 16-Ala

FOXE1

, sammenlignet med funktionen af ​​14-Ala-variant, på

FOXE1

responsive promotorer, som ikke kan henføres til forskelle i DNA binding [26]. I tilfælde af rs1867277 blev sekvensen med A allelen vist sig at øge den transkriptionelle aktivitet af

FOXE1

genpromotor, ved rekruttering af leucin-zipper opstrøms stimulatoriske faktorer 1 og 2 [12]. Således er det en hypotese, at opregulering af

FOXE1

kunne have en rolle i den maligne opførsel af skjoldbruskkirtlen celler.

Ved fortolkningen af ​​resultaterne, nogle begrænsninger af denne meta-analyse bør behandles . For det første var vores resultater baseret på ukorrigerede skøn, mens bør gennemføres en mere præcis analyse, hvis alle individuelle rådata var til rådighed, som giver mulighed for justering af andre co-varianter, herunder alder, køn, cigaretforbrug, og andre livsstil. For det andet, at langt størstedelen af ​​personerne i undersøgelsen er af europæisk afstamning, og statistisk styrke til analyser i andre etniske grupper er begrænset. Fordi stikprøvestørrelsen var betydeligt mindre for østasiater studier er hovedkonklusionerne fra dette manuskript baseret på analyser blandt den hvide befolkning. Fremtidige undersøgelser, herunder større antal østasiater eller afrikanere er nødvendige for at klarlægge sammenhængen i resultaterne på tværs af etniske grupper. For det tredje, metaanalyse er en form for retrospektiv undersøgelse, og tilbagekaldelse og selektionsbias kan eksistere.

På trods af disse begrænsninger, denne meta-analyse viser, at de tre fælles variationer på

FOXE1

( rs965513, rs1867277, rs71369530) var signifikant forbundet med øget risiko for TC, især i kaukasisk population. Som undersøgelser blandt andre etniske befolkningsgrupper i øjeblikket er begrænset, vil være behov for yderligere undersøgelser, herunder et bredere spektrum af emner for at undersøge den rolle, de varianter i andre populationer. Desuden er fremtidige undersøgelser anbefales for at identificere den mulige gen-gen og gen-miljø interaktioner i denne forening.

Støtte Information

Figur S1.

Study udvælgelsesproces

doi:. 10,1371 /journal.pone.0087332.s001

(TIF)

Figur S2. Salg Hyppigheden af ​​de risikofaktorer alleler af

FOXE1

rs965513 blandt kontroller stratificeret efter etnicitet. Den “” repræsenterer outlier

doi:. 10,1371 /journal.pone.0087332.s002

(TIF)

Figur S3.

Forest plot for sammenslutning af

FOXE1

rs1867277 polymorfi og skjoldbruskkirtel kræftrisiko

doi:. 10,1371 /journal.pone.0087332.s003

(TIF)

Figur S4.

Forest plot for sammenslutning af

FOXE1

polyAla variant (71.369.530) og skjoldbruskkirtlen kræftrisiko

doi:. 10,1371 /journal.pone.0087332.s004

(TIF)

figur S5 .

Resultat af følsomhedsanalyser for

FOXE1

rs965513 polymorfi og skjoldbruskkirtel kræftrisiko

doi:. 10,1371 /journal.pone.0087332.s005

(TIF)

Figur S6.

Resultat af følsomhedsanalyser for

FOXE1

rs1867277 polymorfi og skjoldbruskkirtel kræftrisiko

doi:. 10,1371 /journal.pone.0087332.s006

(TIF)

Figur S7.

Resultat af følsomhedsanalyser for

FOXE1

rs71369530 polymorfi og kræft i skjoldbruskkirtlen risiko

doi:. 10,1371 /journal.pone.0087332.s007

(TIF)

Figur S8.

Begg s tragt plot til offentliggørelse skævhed i undersøgelser af

FOXE1

rs965513 polymorfi og kræft i skjoldbruskkirtlen

doi:. 10,1371 /journal.pone.0087332.s008

(TIF)

Figur S9 .

Begg s tragt plot til offentliggørelse skævhed i undersøgelser af

FOXE1

rs1867277 polymorfi og kræft i skjoldbruskkirtlen

doi:. 10,1371 /journal.pone.0087332.s009

(TIF)

figur S10 .

Begg s tragt plot til offentliggørelse skævhed i undersøgelser af

FOXE1

rs71369530 polymorfi og kræft i skjoldbruskkirtlen

doi:. 10,1371 /journal.pone.0087332.s010

(TIF)

Tjekliste S1 .

doi: 10,1371 /journal.pone.0087332.s011

(DOC)