PLoS ONE: Klinisk Outcome blandt Nasopharyngeale kræftpatienter i et multietnisk samfund i Singapore

Abstrakt

Baggrund

nasopharyngeal cancer (NPC) er endemisk blandt kinesiske befolkninger i Sydøstasien. Imidlertid er resultaterne af ikke-kinesiske NPC patienter i Singapore ikke godt rapporteret.

Sigt

For at afgøre, om ikke-kinesisk NPC patienter har en forskellig prognose og undersøge de kliniske resultater af NPC patienter i et multietnisk samfund.

Metoder

Retrospective diagram gennemgang af 558 NPC patienter behandlet på et enkelt akademisk videregående hospital fra 2002 til 2012. Overlevelse og gentagelse satser blev analyseret og prædiktive faktorer identificeres ved hjælp Kaplan-Meier-metoden og Cox regressionsmodellen.

Resultater

Vores kohorte bestod 409 mænd (73,3%) og 149 kvinder (26,7%) med en gennemsnitsalder på 52 år. Der var 476 Kinesisk (85,3%), 57 malajer (10,2%), og 25 andre etniske grupper (4,5%). Ikke-kinesiske patienter var mere tilbøjelige til at være forbundet med fremskreden nodal sygdom ved første præsentation (p = 0,049) sammenlignet med kineserne. Men der var ingen statistiske forskelle i samlet overlevelse (OS) eller sygdomsspecifikke overlevelse (DSS) (p = 0,934 og p = 0,857 henholdsvis). Det 3-årige og 5-årige kohorte OS og DSS satser var 79,3%, 70,7%, og 83,2%, 77,4% hhv. Fremskreden alder (p 0,001), N2 sygdom (p = 0,036), N3 sygdom (p 0,001), og metastatisk sygdom (p 0,001) ved præsentationen blev uafhængigt associeret med dårlig samlede overlevelse. N2 disease (p = 0,032), N3 sygdom (p 0,001) og metastatisk sygdom (p 0,001) blev også uafhængigt forbundet med dårlig DSS. Ingen prædiktive faktorer var forbundet med loco-regional tilbagefald efter endelig behandling. Fremskreden alder (p = 0,044), N2 sygdom (p = 0,033) og N3 sygdom (p 0,001) blev uafhængigt associeret med fjernt tilbagefald

Konklusion

I et multietnisk samfund i. Singapore, er mere tilbøjelige til at præsentere med fremskreden nodal sygdom ikke-kinesisk. Dette er dog ikke udslag i dårligere overlevelse resultater. Ældre patienter med N2 eller N3 sygdom er forbundet med en højere risiko for fjernt tilbagefald og dårlig samlet overlevelse

Henvisning:. Mak HW, Lee SH, Chee J, Tham I, Goh BC, Chao SS, et al. (2015) Klinisk Outcome blandt Nasopharyngeale kræftpatienter i et multietnisk samfund i Singapore. PLoS ONE 10 (5): e0126108. doi: 10,1371 /journal.pone.0126108

Academic Redaktør: Chang-Qing Gao, Central South University, KINA

Modtaget: November 26, 2014 Accepteret: 29 2015; Udgivet: 12 maj, 2015

Copyright: © 2015 Mak et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er repræsenteret i papiret. Deltager-niveau data er begrænset af etiske grunde af National Healthcare Group Institution Data Access udvalg, og anmodninger om minimale datasæt kan rettes til [email protected]

Finansiering:. Publikationen er finansieret af Behandleren Forsker Unit, National University of Singapore. Den bidragyder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kræft i næsesvælget er endemisk i Østasien og Sydøstasien [1, 2]. I Singapore er det 8

th mest almindelige kræftform hos mænd, med en alder-standardiseret incidens på 9,5 pr 100.000 om året [3]. Dette er i modsætning til USA og resten af ​​verden, med mindre end 1 tilfælde pr 100.000 om året [4]. Etniske forskelle i dens ætiologi og præsentation er blevet beskrevet. Den keratiniserende pladecellekræft (WHO type 1) er mere udbredt blandt kaukasiere i vestlige befolkninger, mens EBV-associerede udifferentierede variant (WHO typen 2b) ses overvejende blandt kinesiske bor i det sydlige Kina, Hong Kong, Taiwan og Singapore [4 -6]. I betragtning af dets radiosensitive natur, kemo-strålebehandling er grundlaget for behandlingen [7-10] med gunstige overordnede 5-års overlevelse på 75% til 83% [11, 12]. Men tilbagevendende sygdom efter endelig kemo-strålebehandling opstår hos ca. 10-15% af patienter med fjernmetastaser bidrage til et dårligt resultat i disse patienter [13, 14].

epidemiologi og overlevelse resultater af nasopharyngeal carcinom ( NPC) er velbeskrevet i kinesiske populationer. Men i multietniske samfund i Singapore, epidemiologi og risikofaktorer for loco-regional tilbagefald og overlevelse af ikke-kinesiske NPC patienter er ikke godt beskrevet. Specifikt om den manglende kinesiske patienter udgør et særskilt population med en anden kliniske resultat er ukendt. Derfor er målet med denne undersøgelse er at fastslå, om ikke-kinesiske NPC patienter har en anden klinisk resultat. Vores sekundære mål er at identificere prædiktive faktorer for overlevelse og gentagelse af NPC patienter i et multietnisk patientpopulation i Singapore.

Materialer og metoder

En retrospektiv diagram gennemgang af kliniske optegnelser blev gennemført, og 586 NPC patienter diagnosticeret ved Rigshospitalet, Singapore fra januar 2002 til oktober 2012, identificeret. Alle patienter, der blev behandlet, og med opfølgende data blev inkluderet. Tyve-otte (4,8%) patienter blev udelukket, da de ikke indlede eller fuldstændig behandling på vores center, efterlader 558 (95,2%) patienter til analyser. Patienternes opfølgning blev vurderet op til december 2013. Alle oplysninger om patientens demografi blev opnået gennem patientens kliniske journaler, med godkendelse fra vores lokale institutionelle Review Board (National Healthcare Group etiske komité Singapore; godkendelse kode 00.418-AMD0002). Patientens journal og relevante oplysninger blev anonymiseret og de-klassificeret før analyse.

sygdomsdiagnose, Iscenesættelse og behandling

Alle patienter blev oprindeligt evalueret med historie og fysisk undersøgelse. Diagnosen sygdommen er bekræftet histologisk fra biopsi af enten nasopharynx eller dens steder af metastaser. Alle patienter blev iscenesat i henhold til den amerikanske Blandede Cancer (AJCC) 7

th udgave kriterier [15]. Omfanget af lokal sygdom blev bestemt enten ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonans (MRI) af post-nasal rum og hals. Vurdering af fjernmetastaser udførtes under anvendelse af enten en kombination af CT-thorax og abdomen og knoglescanning, eller med et enkelt hele kroppen positronemissionstomografi-computertomografi (PET-CT) scanning.

På vores institution, alle nydiagnosticerede NPC patienter blev præsenteret på hoved- og halscancer tværfaglig board bestående otolaryngologists, stråling og medicinske onkologer, radiologer og patologer. Den standard behandling protokol på vores institution i undersøgelsesperioden var at administrere strålebehandling alene for tidligt (fase I og II) sygdom, med tilføjelse af samtidig kemoterapi for sent tidspunkt (fase III, IV A, og IVB) sygdom. 3-D konformationel strålebehandling (3-D CRT) eller intensitet-moduleret strålebehandling (IMRT) var de primære strålebehandling teknikker administreret med IMRT være standarden for strålebehandling behandling fra 2006. platinbaseret kemoterapi sammen med 5-fluorouracil (5-FU) var den primære kemoterapi med en lille gruppe af trin IV patienter, der fik neo-adjuverende kemoterapi som en forsøgsprotokol.

Klassifikation af etnicitet

for denne undersøgelse, etnicitet eller race blev bestemt ved patienter ‘ nationale identitet optegnelser og hentes fra hospitalet registrering optegnelser. Som kineserne bestod størstedelen af ​​etniske grupper, blev ikke-kinesiske patienter grupperet kollektivt med henblik på analyser.

statistiske metoder

Vi definerede udgangspunktet for alle hændelser som datoen for sygdommens diagnose , og de tidspunkter på følgende endepunkter blev bestemt i måneder: specifikke overlevelse sygdom (DSS-død som følge af NPC eller behandling komplikationer), samlet overlevelse (OS-død uanset årsag), loco-regional tilbagefald (LRR-tilbagevendende sygdom i nasopharynx eller nakke), og fjern svigt (DF-metastatisk tilbagefald). Dødsfald som følge af interkurrente sygdomme, retsmedicinske sager, eller ukendte årsager blev anset censorings til OS. Til bestemmelse af 3-årige og 5-årige OS og DSS, kun patienter med 3 år og 5 års opfølgning blev anset hhv. I vurderingen af ​​recidiv blev kun patienter med ikke-metastatisk sygdom, som fik definitiv behandling med helbredende hensigt i betragtning til analyse.

Statistiske tests blev udført ved hjælp af IBM SPSS (IBM SPSS Statistics til Windows, version 20.0. Armonk , NY: IBM Corp.). Univariate analyser blev udført ved anvendelse af chi-square tests; ordenstal chi-square tests blev anvendt til at vurdere lineariteten i ordinal variable. Overlevelsestider blev beregnet under anvendelse af Kaplan-Meier-metoden og forskellene blev sammenlignet under anvendelse log-rank test. Multivariate analyser blev udført ved anvendelse af Cox hazard regressionsmodellen. En p-værdi på mindre end 0,05 blev anvendt til at angive statistisk signifikans for alle tests.

Resultater

Patient og sygdom Kendetegn

Den gennemsnitlige alder på diagnosetidspunktet var 51,8 (interval 14 til 94). Der var 409 (73,3%) mænd og 149 kvinder (26,7%). Fordelingen af ​​etnicitet var: 476 Kinesisk (85,3%), 57 malajer (10,2%), og 25 af andre etniske grupper (4,5%). Patienter af andre etniske grupper indbefatter Indisk (6, 1,1%), Caucasian (2, 0,4%), kenyanske (1, 0,2%) og andre af blandede etniske grupper (16, 2,9%). Et flertal af disse cancere var den ikke-keratiniserende udifferentieret WHO typen 2b variant (95,5%), mens WHO typen 2a variant (keratiniserende udifferentierede) og WHO type 1 variant (pladecellecarcinom) omfattede de resterende 2,5% og 1,3% af vores patient kohorte henholdsvis. Vi var ikke i stand til at hente de histologiske rapporter af 4 (0,7%) patienter, skønt de kliniske optegnelser af diagnose og behandling af NPC var tydelige hos disse patienter. Median opfølgning var 41 måneder.

Vores patientdemografi og AJCC iscenesættelse fordeling er opsummeret i tabel 1. Hos patienter med M1 sygdom på diagnosetidspunktet, den mest almindelige site af metastaser var knogle (34/53 , 64,2%), efterfulgt af lunge (20/53, 37,7%) og lever (15/53, 28,3%). Andre hjemmesider udgjorde 13,2% (7/53). Disse indbefatter øje (1), gastriske /cøliaki lymfeknuder (1), knoglemarv (1), mediastinale /peritoneale lymfeknuder (1), aortopulmonary lymfeknuder (1), milt (1) og binyrer (1).

Etniske forskelle

på univariat analyse, patienter af ikke-kinesisk etnicitet var mere tilbøjelige til at være forbundet med højere nodal sygdom (p = 0,049) sammenlignet med de kinesiske etnicitet. Med hensyn til alder, køn, histologi, AJCC scenen og T klassificering, var der ingen signifikant forskel mellem kinesiske og ikke-kinesiske. Da Malays var den dominerende ikke-kinesisk kohorte (57/82, 69,5%), blev udført en sub-analyse af sammenligningen. Tilsvarende Malays var mere tilbøjelige til at præsentere med en højere AJCC scenen på diagnose (p = 0,015), højere T og N sygdom (p = 0,033 og p = 0,016 henholdsvis). Tabel 2 opsummerer disse egenskaber.

Samlet og sygdomsspecifikke overlevelse

3-års og 5-års samlet overlevelse (OS) satser af vores kohorte var 79,3% og 69,9%, mens sygdomsspecifikke overlevelse (DSS) satser var 82,8% og 70,3% hhv. Den gennemsnitlige OS var 96,1 måneder (95% CI 91,1 til 101,1), mens middelværdien DSS var 106,6 måneder (95% CI 102,0-111,3). Overlevelseskurverne for OS og DSS er vist i figur 1A og 1B. Det 3-årige og 5-års OS til ikke-metastatiske patienter, der fik behandling med helbredende hensigt var 84,6% og 74,7%, mens 3-årige og 5-årige DSS var 88,3% og 81,5% hhv.

(A) Samlet overlevelse. (B) Sygdom-specifik overlevelse. Den femårige OS og DSS for kinesiske og ikke-kinesiske patienter var 69,5% og 76,6%, 72,9% og 77,1% med ingen signifikante forskelle mellem de to grupper (p = 0,934 og p = 0,857 henholdsvis). Ligeledes var der ingen forskel i OS eller DSS mellem kineserne og malajer. (P = 0.640 og p = 0,898 henholdsvis). Disse resultater er opsummeret i tabel 3, og er repræsenteret ved overlevelseskurverne i fig 2A og 2B.

(A) Samlet overlevelse. (B) Sygdom-specifik overlevelse

Predictive Faktorer for total overlevelse og sygdomsspecifikke overlevelse

På univariat analyse, fremskreden alder (p 0,001)., Højere T klassifikation (p 0,001), højere N klassifikation (p 0,001), og metastatisk sygdom ved præsentation (p 0,001) viste sig at være signifikant associeret med dårlig OS, mens patienter med fremskreden alder (p = 0,009), metastatisk sygdom ved præsentationen (p 0,001) og en højere T og N sygdom (p = 0,015 og p 0,001) var forbundet med dårlig DSS. Disse resultater er sammenfattet i tabel 4. Blandt ikke-kinesiske patienter, tilstedeværelsen af ​​fjernmetastaser var den eneste faktor, der er forbundet med en dårligere samlet overlevelse og sygdomsspecifikke overlevelse.

On multivariat analyse, alder var signifikant forbundet med dårligere OS (Hazard Ratio = 1,028 for hvert ekstra år, p 0,001, 95% CI 1,013-1,044). Blandt sygdommen faktorer, N2 sygdom (HR 1,75, p = 0,036, 95% CI 1,04-2,96), N3 sygdom (HR 2,99, p 0,001, 95% CI 1,69-5,27) og metastatisk sygdom på præsentation (HR 5,54, p 0,001, 95% CI 1,79-7,88) og metastatisk sygdom (HR 8,70, p . 0,001, 95% CI 5,30-14,27) ved præsentationen

De gennemsnitlige OS og DSS for patienter med metastatisk sygdom var 28,2 måneder (95% CI 19,3-37,1), og 31,2 måneder (95% CI 20.9- 41,6) henholdsvis mens den gennemsnitlige OS og DSS for patienter med ikke-metastatisk N3 sygdom var 74,2 måneder (95% CI 59,2-89,2) og 85,6 (95% CI 71,1 til 100,8) måneder. Tabel 5 opsummerer resultaterne af multi-variate analyse af faktorer, der er forbundet med dårligere OS og DSS.

Loco-Regional Gentagelse og Distant Manglende

Fem hundrede og fem (505) patienter gennemgik endelige terapi og blev anset for analyse for tilbagefald. Med en median follow-up periode på 46 måneder, 93 patienter (18,4%) oplevede loco-regional tilbagefald (LRR) og 84 (16,6%) fjernt svigt (DF). Den mediane tid til LRR eller DF var 18,0 (95% CI 14,782-21,218) og 14,6 (95% CI 10,831-18,436) måneder. Patienter, der udviklede loco-regional tilbagefald gennemgik kirurgisk bjærgning (nasopharyngectomy eller hals dissektion), når det er relevant. Patienter med LRR havde en median overlevelse på 83 måneder (95% CI 63,498 til 102,502) sammenlignet med 34,7 måneder hos patienter med DF (95% CI 27,413-41,987, s 0,001).

Predictive Faktorer for Loco- Regional Gentagelse og Distant Manglende

På både univariate og multi-variate analyse, var der ingen forudsigende faktorer i forbindelse med LRR. Etnicitet var ikke en risikofaktor for udvikling af LRR. Der var ingen forskel i LRR satsen mellem den kinesiske og ikke-kinesisk (p = 0,481)

På univariat analyse, en højere N sygdom (p 0,001). Var forbundet med en øget risiko for fjernt fiasko efter primær behandling. På multivariat analyse, alder (HR 1,02 for hvert ekstra år, p = 0,044, 95% CI 1,001-1,04), N2 sygdom (HR 2,31, p = 0,017, 95% CI 1,16-4,60) og N3 sygdom (HR 5,41, p 0,001, 95% CI 2,59-11,33) blev uafhængigt associeret med fjernt fiasko

undergruppe analyse inden for N3 gruppen af ​​patienter viste en højere risiko for fjernt svigt i N3b gruppen sammenlignet med N3a gruppen (HR. 2.790, 95% CI 1,097-7,092, p = 0,031). Den gennemsnitlige tid til fjernt fiasko for N3b og N3b patienter var 16,0 måneder og 19,0 måneder (p = 0,399). Tabel 6 opsummerer faktorer i forbindelse med LRR og fjernt fiasko.

Diskussion

nasopharyngeal karcinom er en endemisk kræft blandt kinesere i det sydlige Kina og Sydøstasien. Ikke overraskende, vores undersøgelse viste en overvægt af kinesisk i vores NPC kohorte (85,3%). Genetiske og miljømæssige faktorer er blevet impliceret i patogenesen af ​​NPC i kinesisk [16, 17]. Dette er blevet illustreret i epidemiologiske undersøgelser, hvor kinesiske fra det sydlige Kina og Hongkong, der udvandrede til USA viste sig at have en tilsvarende høj forekomst af NPC i forhold til deres indfødte befolkning, men med faldende risici med hver efterfølgende generation født i USA [18]. Genom-dækkende forening undersøgelser har også støttet en genetisk basis med HLA-regionen er identificeret som en i risikogruppen locus blandt kinesiske befolkningsgrupper [19].

I det multietniske samfund i Singapore, epidemiologi NPC blandt ikke-kinesisk er ikke veldefineret. Vores undersøgelse viste, at den ikke-kinesisk omfattede 14,7% i vores kohorte af NPC patienter, med malajer er den fremherskende etniske gruppe (69,5%), at udvikle denne sygdom i vores ikke-kinesisk kohorte. Interessant, den endemiske ikke-keratiniserende udifferentieret WHO typen 2b variant (EBV-associeret) var fremherskende i alle etniske grupper tyder på, at miljøfaktorer kan forklare denne observation [20]. En anden forklaring kunne tilskrives genetiske cofaktorer såsom en historie af blandede ægteskaber mellem Malay indfødte befolkning og kinesiske forfædre i Sydøstasien [17]. Men denne hypotese kunne ikke bekræftes betragtning tilbagevirkende kraft af denne undersøgelse. Ganske vist kan denne genetiske grundlag forekomme eftersom specifikke HLA haplotyper er blevet identificeret blandt nasopharyngeale carcinompatienter [21]. Trods en lav risiko etnisk gruppe for kræft i Singapore, den stigende forekomst af kræft, herunder nasofaryngealt karcinom blandt Malay befolkning er en årsag til bekymring nødvendiggør yderligere forskning i dette fænomen [22].

En mere om fund var, at Malay patienter præsenteret med en mere avanceret primær og nodal sygdom på præsentation end kineserne. Denne observation kan tilskrives et lavere indeks for mistanke om NPC blandt henvise primær pleje praktikere siden NPC traditionelt er tænkt som en sygdom primært plager kineserne. Derudover kan forskelle i kulturelle holdninger og bevidsthed sygdom blandt etniske grupper også bidrage til en forsinket præsentation. Denne kulturelle bias på dårligere bevidsthed blev demonstreret blandt ikke-kinesiske patienter, der præsenteres med en mere avanceret brystkræft i Singapore [23, 24]. Denne undersøgelse tjener til at fremhæve behovet for øget bevidsthed om NPC i ikke-kinesiske patienter blandt praktiserende læger i vores befolkning.

På trods af malajer præsentere med en mere fremskreden sygdom, deres overlevelse og sygdomsbekæmpelse satser ikke var signifikant forskellige, når i forhold til den kinesiske følgende endelige terapi. Da EBV-associerede WHO typen 2b variant ubikvitært findes i både kinesisk og ikke-kinesisk, er det sandsynligt, at radiosensitive karakter af denne variant varsler en gunstig prognose selv når detekteres på et mere fremskredent stadium. Ganske vist kan en type II fejl også tegner sig for denne observation på grund af den lille stikprøve af den ikke-kinesiske befolkning (57/558, 10,2%). Større skala multicenterforsøg undersøgelser kan være nødvendigt at overvinde denne begrænsning.

Tidligere undersøgelser har rapporteret, at alder, mandligt køn, og avanceret T og N sygdom var dårlige prognostiske faktorer for NPC [14, 25-29]. I vores serie, alder, blev fremskreden N sygdom og metastatisk sygdom ved præsentationen associeret med en dårligere resultat. Lignende observationer er også blevet beskrevet af Lu

et al

. hvor en avanceret N sygdom var den fremherskende prædiktiv faktor dårligt resultat [29]. Det er muligt, med fremskridt inden for stråleterapi teknikker og erfaring, en høj loco-regional kontrol sats er opnåeligt, og dermed kan en mere avanceret T sygdom ikke længere være så vigtig prognostisk faktor, som det plejede at være. Dog vil en tidsmæssig sammenligning af resultater mellem patientkohorter være forpligtet til at validere denne hypotese.

Ligeledes vi ikke finde nogen prædiktorer for loco-regional tilbagefald (LRR) i vores kohorte sammenlignet med tidligere undersøgelser, hvor alder og sene T sygdom var signifikante prædiktorer [25, 27, 30, 31]. Da disse undersøgelser blev gennemført i slutningen af ​​1990’erne og begyndelsen af ​​2000’erne, fremskridt i strålebehandling teknikker kan have tegnede sig for den forbedrede loco-regional kontrol sats ses i vores undersøgelse.

Endelig en mere avanceret nodal status (N2 og N3 sygdom) var forbundet med en øget risiko for fjernt fiasko. Dette fund var konsistent med tidligere undersøgelser [14, 28, 29, 31]. Konkret patienter med N3 nodal sygdom havde den højeste risiko for fjernt fiasko efter primær kemo-strålebehandling. Derudover udviste patienter med N3b sygdom på et endnu højere risiko for fjernt svigt i forhold til dem med N3a sygdom. Uanset mekanismerne i fjernt fiasko, resultatet af denne gruppe af patienter er fortsat dårlig. Disse resultater afspejler, hvor langt fiasko er stadig den primære årsag til fiasko og dødelighed behandling, selv mens lokal sygdomskontrol er forbedret med fremskridt inden for stråleterapi teknikker og vellykket kirurgisk bjærgning [32]. Baseret på denne observation, neoadjuverende kemoterapi og andre nye strategier bør undersøges hos patienter med N3 sygdom for at minimere risikoen for fjernt tilbagefald.

Konklusion

I et multietnisk samfund i Singapore , er mere tilbøjelige til at præsentere med højere nodal sygdom end kineserne ikke-kinesisk. Dette er dog ikke udslag i dårligere overlevelse resultater. N2 eller N3 sygdom er forbundet med en højere risiko for fjernt tilbagefald og dårlig samlet overlevelse. Denne gruppe af patienter kan have gavn af systemisk eller målrettet behandling, som skal behandles i prospektive kliniske studier.

Tak

Forfatterne takker Ms Cher Boon Meng (Clinican Scientist Unit, National University of Singapore) for hendes sekretariatsbistand og Dr. Choi Hyungwon (Saw Swee Hock School of Public Health, National University of Singapore) for hans assistance i statistiske analyser.