PLoS ONE: Forebyggelse af HPV-relaterede kræftformer i Norge: omkostningseffektivitet Udvidelse af HPV Vaccination Program til at Medtag Pre-Adolescent Boys

Abstrakt

Baggrund

I stigende grad har lande indført kvindelige vaccination mod humant papillomvirus (HPV), kausalt knyttet til flere kræftformer og kønsvorter, men få har anbefalet vaccination af drenge. Faldende priser vaccine og stærke beviser vaccine indvirkning på reduktionen HPV-relaterede forhold i både kvinder og mænd prompt lande at revurdere, om HPV-vaccination af drenge er berettiget.

Metoder

En tidligere offentliggjorte dynamisk model af HPV transmission blev empirisk kalibreret til Norge. Reduktioner i forekomsten af ​​HPV, herunder både direkte og indirekte fordele, blev anvendt på et naturhistorisk model af livmoderhalskræft, og incidens-baserede modeller for andre ikke-cervikale HPV-relaterede sygdomme. Vi beregnede de sundhedsresultater og omkostninger ved de forskellige HPV-relaterede forhold under en kønsneutral vaccinationsprogram i forhold til en kvindelig kun program.

Resultater

Vaccine pris havde en afgørende indflydelse på resultatet . For eksempel antager 71% dækning, høj vaccinens effekt og en rimelig vaccine bud pris på $ 75 per dosis, fandt vi vaccinere både piger og drenge faldt under et almindeligt citeret omkostningseffektiviteten tærskel i Norge ($ 83,000 /kvalitet-justeret leveår (QALY ) fik), når herunder vaccine gavn for alle HPV-relaterede sygdomme. Men på den aktuelle markedskurs, herunder drenge ville ikke blive betragtet, “god værdi for pengene.” For indstillinger med et lavere omkostningseffektivitet tærskel ($ 30.000 /QALY), ville det ikke blive betragtet omkostningseffektivt at udvide den nuværende program til omfatter drenge, medmindre vaccinen pris var mindre end $ 36 /dosis. Øget vaccinationsdækning til 90% blandt piger var mere effektiv og billigere end de fordele, der opnås ved at vaccinere begge køn med 71% dækning.

Konklusioner

På den forventede tilbudte pris, udvide HPV-vaccination program til drenge kan være omkostningseffektive og kan berettige en ændring i den nuværende kvindelige kun politik vaccination i Norge. Men øge dækningen i piger er ensartet mere effektiv og omkostningseffektiv end at udvide dækningen vaccination til drenge og bør betragtes som en prioritet

Henvisning:. Burger EA, Sy S, Nygård M, Kristiansen IS, Kim JJ ( 2014) Forebyggelse af HPV-relaterede kræftformer i Norge: omkostningseffektivitet Udvidelse af HPV Vaccination Program til at Medtag Pre-unge drenge. PLoS ONE 9 (3): e89974. doi: 10,1371 /journal.pone.0089974

Redaktør: Xuefeng Liu, Georgetown University, USA

Modtaget: November 22, 2013; Accepteret: 25 Jan 2014; Udgivet: 20 Mar 2014

Copyright: © 2014 Burger et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. EAB er delvist understøttet af den norske Cancer Society [634201-2012]; JJK er støttet af USA National Cancer Institute of National Institutes of Health [U54CA164336, R01CA160744]. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. ISK og MN er medlemmer af det norske Direktoratet for Sundhed National Advisory Board for livmoderhalskræft screening. MN har modtaget en forskningsbevilling gennem hendes tilknyttet institution, Cancerregisteret Norge, fra MSD Norge (et datterselskab af Merck Co) at udføre registreringsdatabasen linkage studier. Konkret og for at holde sig til lovgivningsmæssig forpligtelse, den nordiske Kræftregistre var inviteret af Merck Co. Inc. til at udføre to analyser: 1) Den langsigtede opfølgning (LTFU) undersøgelse, der evaluerer den langsigtede effektivitet, sikkerhed og immunogenicitet GARDASIL (human papillomavirus [type 6,11,16,18] rekombinant vaccine) over 14 år blandt vaccinerede forsøgspersoner, der blev indskrevet i det kliniske fase III studie og bopæl i en af ​​de fire nordiske lande (Danmark, Island, Norge og Sverige), 2) “Vaccine Impact i Befolkning (VIP) undersøgelse for Gardasil®” til evaluere virkningen af ​​Gardasil (human papillomavirus [type 6,11,16,18] rekombinant vaccine) i den almindelige kvindelige befolkning. https://www.fda.gov/biologicsbloodvaccines/vaccines/approvedproducts/ucm111283.htm. De konkurrerende interesser erklæret ændrer ikke forfatternes overholdelse PLoS ONE politikker om datadeling og materialer.

Introduktion

Vedvarende infektion med human papillomavirus (HPV), en kendt kausal agent for livmoderhalskræft , fremstår som en vigtig risikofaktor for flere sygdomme i både kvinder og mænd. Høj-risiko, onkogene HPV-infektioner, vigtigst HPV-16 og i mindre grad HPV-18, er ansvarlige for en del af vulva, vaginal, anal, penis og oropharygeal cancere (figur 1). . Infektion med lav risiko HPV, især HPV-6 og -11, er ansvarlige for størstedelen af ​​kønsvorter og tilbagevendende respiratorisk papillomatosis (RRP)

For svælg kræft, vi overvejet tre sub-sites: 1 ) oropharynx, 2) bunden af ​​tungen og 3) mandler. For alle andre kræftformer, vi overvejet alle histologier rapporteret ved hvert sub-site. Procenter er afrundet til nærmeste hele tal.

I Norge et 3-dosis program af quadrivalent HPV-vaccine, vist sig at have stor effekt mod HPV-16, -18, -6, og -11, er blevet tilbudt at pre-unge piger gennem skolebaseret levering i 7. klasse siden 2009. den seneste kohorte af piger (født i 1999) har opnået 2- og 3-dosis dækningsgraden på 79% og 71% henholdsvis [1]. Worldwide, et stigende antal lande anbefale eller tillade HPV-vaccination for mænd i alderen 9-26, selv om kun få har tilbudt at offentligt finansiere foranstaltninger [2]. I betragtning af den meget smitsom karakter af HPV ved seksuel aktivitet, kan høj dækning vaccination blandt præ-teenagepiger giver et højt niveau af indirekte gavn for drenge, effektivt at reducere byrden af ​​HPV-relaterede sygdomme hos begge køn [3]. Økologiske data fra Australien og USA støtter denne konklusion [4], [5]. Generelt omkostningseffektivitetsanalyser evaluere HPV-vaccinen introduktion i flere lande har konkluderet, at den trinvise fordel ved at udvide HPV vaccinationsprogrammer at omfatte pre-adolescent drenge ikke kan begrunde den ekstra omkostning, især hvis vaccinationsdækning blandt piger er høj [6] – [ ,,,0],8]. En af de mest indflydelsesrige parametre i sådanne analyser er vaccine pris. I Norge markedsprisen er omkring $ 150 per dosis; dog farmaceutiske statistik fra Norge i 2011-2012 viser, at den nationalt forhandlet bud kan være halvdelen af ​​markedsprisen (dvs. ca. $ 75 per dosis [9]). Det er tænkeligt, at fremtidige forhandlinger kan fortsætte med at trykke på vaccinen prisen ned.

I lyset af faldende vaccine priser og den voksende beviser for vaccine indvirkning på at reducere flere HPV-relaterede tilstande i både kvinder og mænd [10], lande som Norge skal vurdere, om bl.a. drenge i offentligt finansieret program børnevaccinationsprogram er berettiget. Endvidere kan alternative doseringsskemaer (dvs. to versus tre doser) yderligere reducere omkostningerne pr vaccinerede individ uden at reducere effektiviteten [11]. er ikke blevet foretaget en omfattende analyse på tværs af en bred vifte af vaccine priser for de udviklede lande. Desuden vurdere værdien af ​​at udvide det norske program HPV-vaccination til også at omfatte drenge er ikke blevet gennemført, men er afgørende for at lede indstilling-specifik sundhedspolitik og er nødvendig bl.a. prioritering i Norge [12]. Vi tilstræber at vurdere, om HPV-vaccination af pre-adolescent boys er en omkostningseffektiv udnyttelse af begrænsede ressourcer ved eksplicit overvejer HPV transmission dynamik, herunder en bred vifte af HPV-relaterede tilstande, og udforske virkningen af ​​forskellige vaccine bud priser.

Metoder

afgørelse analytisk tilgang

Vi tilpasset en dynamisk model af HPV seksuel transmission og flere sygdomme simuleringsmodeller for at afspejle den sundhedsmæssige og økonomiske byrder af HPV-relaterede forhold i Norge på tværs af flere fødselskohorter for mænd og kvinder [7], [13]. Vi sammenlignede den nuværende HPV-vaccination program, der retter sig mod kun 12-årige piger til et udvidet program, der omfatter 12-årige drenge. Analysen omfattede resultater relateret til HPV-typer er omfattet af quadrivalent vaccine, herunder kræftfremkaldende type 16 og 18 og ikke-kræftfremkaldende type 6 og 11. Vi simulerede den kvindelige vaccinationsprogram starter i 2009, mens mandlige vaccination blev antaget at blive gennemført i 2014 ; at isolere effekten af ​​vaccinerer drenge blev omkostninger og fordele for de første fem år af den kvindelige-only program ikke tælles. Under hensyntagen til alle HPV-relaterede tilstande, vi forventede langsigtede resultater på tværs af hele levetiden af ​​de første 30 mandlige og kvindelige kohorter under en kønsneutral vaccinationsprogram i forhold til en kvindelig-eneste program. Monetære omkostninger blev målt i 2010 norske kroner (NOK) og omdannes til amerikanske dollars ved hjælp af den gennemsnitlige årlige 2010 valutakurs ($ 1 = NOK6.05) [14]. Vi vedtog et samfundsmæssigt perspektiv og diskonterede omkostninger og sundhedsmæssige fordele med 4% om året over levetiden for hver simuleret kohorte, i overensstemmelse med norske retningslinjer [15]. Vi vurderede omkostningseffektivitet ved at beregne den inkrementelle omkostningseffektivitet (ICER), defineret som de ekstra omkostninger divideret med den ekstra kvalitet-justeret leveår (QALY) fik tilknyttet en strategi i forhold til den næste billigere strategi. Vi brugte en almindeligt citeret norsk grænse på NOK500,000 pr QALY vundet (≈ $ 83,000) til at repræsentere en “omkostningseffektiv” foranstaltninger [16], men også betragtes alternative tærskler ($ 30,000- $ 100.000 per QALY) for at afspejle den manglende enighed om en enkelt grænseværdi i Norge

15 og en række tærskelværdier citeret i andre indstillinger.

modeller

Vi raffinerede en tidligere udviklet dynamisk model af HPV-16 og -18 transmission [7], [13] for at simulere heteroseksuelle adfærd mellem mænd og kvinder i Norge og en individuel-baseret sygdom model [17] for at simulere HPV-induceret livmoderhalskræft i forbindelse med den nuværende norske screeningsprogram. For alle ikke-cervikale HPV-relaterede tilstande, brugte vi en incidens-baseret modellering tilgang til at indfange de sundhedsmæssige og økonomiske byrder i begge køn.

Den dynamiske model er alder-struktureret i årligt, og simulerer flere årgange løbet af deres levetid. Enkeltpersoner er udpeget i en af ​​fire seksuelle aktivitet grupper (dvs. ingen, lav, moderat, høj), der regulerer hastigheden af ​​partner per år og varierer efter alder og køn, baseret på data fra to norske seksuel adfærd undersøgelser [18] , [19]. HPV transmission sker som funktion af antallet af nye partnere, prævalens af HPV i det modsatte køn, og HPV-type og kønsspecifikke sandsynligheder for transmission fra en inficeret partner til en ikke-inficerede partner. Vi antog, at han-til-kvinde transmission var 0,80 gange så meget som kvinde-til-mand transmission estimeret ud fra en empirisk undersøgelse [20]. Efter clearance fra en indledende HPV-infektion, delvis køns- og type-specifik immunitet udvikler, reducere fremtidige satser for at erhverve den samme type HPV.

Den individuelle-baserede stokastisk model, der tidligere er tilpasset til den norske kontekst [17 ], efterligner den naturlige historie af livmoderhalskræft og giver mulighed for komplekse screening algoritmer, der skal simuleres. Individuelle piger indtaste model og ansigt aldersspecifikke månedlige sandsynligheder for at erhverve HPV, kategoriseret som 16, 18, andre høj risiko eller lav-risiko typer. Enkeltpersoner kan udvikle forstadier til kræft, der kan forsvinde naturligt, eller udvikle sig til invasiv livmoderhalskræft. Overlevelse fra livmoderhalskræft blev estimeret fra Cancerregisteret Norge og varierede baseret på scenen for afsløring [21].

De første parametre for begge modeller var baseret på data fra epidemiologiske og demografiske undersøgelser [7], [13] , [22]. Vi kalibrerede modeller ved hjælp af en sandsynlighed-metode til at passe empiriske resultater observeret i Norge, såsom HPV prævalens og livmoderhalskræft forekomst. Yderligere forklaring af den norske-specifikke kalibreringsprocessen kan findes i (File S1). Den naturlige historie af HPV-relaterede ikke-cervikale forhold er ikke kendt; derfor, vi valgte at udvikle forenklede modeller simulerer sygdom incidensrater efter alder og køn [21] og kan henføres brøkdel af vaccine målrettet HPV-typer for hver af disse betingelser [23], [24]. Vi brugte transmission model til at projicere de reduktioner i vaccine-typen HPV incidens skyldes vaccination, herunder både direkte og indirekte beskyttelse (dvs. flokimmunitet). Disse reduktioner i HPV-infektioner blev brugt som input i sygdommen simuleringsmodeller for derefter projicere de tilsvarende reduktioner i relaterede sygdomme. For alle modeller, enkeltpersoner står dødelighed på hver gang skridt, og når det er relevant, overdødelighed efter sygdomsdebut.

Omkostninger

Baseline omkostninger forbundet med HPV-vaccination inkluderet omkostninger for alle tre vaccine doser ved hjælp af den anslåede bud pris på $ 75 per dosis [9], spild og forsyninger. Vi antog, at 10% [1] af dem, der indleder vaccine ikke udfylde alle tre doser og dermed pådrage nogle vaccine omkostninger, men ingen vaccine fordel; Men vi undersøgte alternative fordel forudsætninger i følsomhedsanalyse. Estimering af omkostninger forbundet med livmoderhalskræft screening, diagnostik og behandling er dokumenteret i en tidligere cost-effectiveness analyse [17]. Norsk-specifikke behandling omkostninger forbundet med de andre ikke-cervikale HPV-relaterede forhold omfattede alle direkte medicinske og nonmedical omkostninger forbundet med diagnosticering, behandling og efterbehandling overvågning, hvis det er relevant (tabel 1). Fremtidige omkostninger og fordele for juvenil RRP blev diskonteret til tidspunktet for vaccination af moderen. Se (File S1) for yderligere forklaring af beregningsmetoder.

Sundhed-relaterede livskvalitet

Sundhed statslige forsyningsvirksomheder vægte for livmoderhalskræft varierede efter fase (tabel 1) [25 ]. For ikke-livmoderhalskræft, vi har valgt at bruge en undersøgelse, der fremkaldte brugsværdi for flere ikke-livmoderhalskræft samtidig. Værdiansættelse blev fremkaldt ved hjælp af standard gamble fra den almindelige befolkning i Australien [26]. I Norge har den langsigtede virkning efter at have overlevet en gynækologisk cancer (gennemsnit af 12 år) på livskvalitet vist sig ikke at afvige fra offentligheden [27]. Endvidere en dansk undersøgelse, der fulgte kvinder med fremskreden livmoderhalskræft fundet, at livskvalitet blandt kvinder 18-måneder post strålebehandling var sammenlignelig med den almindelige befolkning [28]. Baseret på disse data, vi konservativt antages, at individer med opdages kræft forblev i en tilstand af nedsat livskvalitet for fem år, hvorefter enkeltpersoner tilbage til deres køns- og aldersspecifikke nytteværdier fremkaldt fra den almindelige befolkning i en tilstødende skandinavisk land [29]. For HPV-6 og -11 relaterede tilstande, vi anvendte sygdomsspecifikke nytteværdier for den gennemsnitlige varighed af sygdommen (dvs. 3-måneder for kønsvorter og 4,2 år for RRP) [30], [31].

Andre modelinput

Vi syntetiserede tilgængelige data fra Norge, eller fra omkringliggende lande, når norsk-specifikke data ikke var til rådighed, for at informere parameter input, såsom sygdomsforekomst, overlevelse og sager, der kan henføres til vaccine målrettet HPV-typer (tabel 1). Vores base case antages vaccine effekt mod sygdom udfald relateret til vaccine målrettet HPV-typer på 100% for kvinder og 90% for mænd over levetiden, i tråd med en nylig systematisk gennemgang [10]. Yderligere oplysninger kan fås hos forfatterne efter anmodning.

Analyse

Vi sammenlignede et scenarie med rutinemæssig HPV-vaccination af 12-årige piger kun på det nuværende norske 3-dosis dækning niveau ( 71%) til et scenarie, der forudsætter tilsvarende dækning opnås ved 12-årige drenge. Vi beregnede de sundhedsresultater og omkostninger ved de forskellige HPV-relaterede tilstande og udforskede virkningen af ​​forskellige vaccine priser fra $ 20- $ 160 pr dosis. Vi evaluerede virkningen af ​​modelantagelser på omkostningseffektivitet ved hjælp en- og multi-way følsomhedsanalyse. For envejs følsomhedsanalyse, vi varieret vaccinens effekt, varighed, hyppighed af svælg kræft og betragtes som en alternativ vaccinedosis tidsplan (forudsat to doser giver den samme vaccine beskyttelse som tre doser). For at give et omtrentligt skøn over virkningen af ​​de mænd, der har sex med mænd (MSM) befolkning på resultater, vi systematisk reduceret flokimmunitet fordele, til den mandlige-befolkning i strategi den kvindelige kun vaccination. For multi-way følsomhedsanalyse, vi samtidig varierede behandlingsudgifter og henføres brøkdel af HPV-16 og -18 i hvert HPV-relateret tilstand at bestemme “optimistiske” og “pessimistiske” resultater. Vi varierede også analytiske antagelser, såsom diskonteringsrente (0% og 3%) og overvejelse af kun direkte omkostninger, i overensstemmelse med norske retningslinjer [15]. Endelig fandt vi en tredje scenario, der er involveret øge dækningsgraden blandt præ-unge piger til 90%, niveauet nu gælder for den mæslinger, fåresyge, røde hunde (MFR) vaccine administreret til at pre-adolescent nordmænd i alderen 11-12. Udvidelse dækning HPV-vaccination til piger var direkte i forhold til at udvide dækningen til drenge for at afgøre, hvilken strategi minimerer byrden af ​​HPV-relaterede forhold i Norge til en rimelig pris.

Resultater

Epidemiologiske resultater

Hvis man antager den nuværende 3-dosis vaccinationsdækning blandt præ-teenagepiger forbliver konstant på 71% med 100% livslang effekt, piger kun for at vaccinationsprogrammet blev fremskrevet til væsentligt at reducere fremtidige kræfttilfælde (tabel 2). De yderligere reduktioner i forekomsten af ​​kræft ved at tilføje mandlige vaccination (forudsat lige dækning) var beskedne. Vi forventer, at for den samme fremtidige kohorte, kan kvindelige kønsvorter falde med 77% og mandlige kønsvorter kan falde med 62%, under en kvindelig kun vaccinationsprogram. For en kønsneutral vaccinationsprogram, kan reduktioner i kønsvorter stige til 85% og 84% blandt kvinder og mænd, hhv.

Omkostningseffektivitet

På det antages tilbudsprisen på $ 75 per dosis, omkostningerne pr QALY erfaringer fra rutinemæssige vaccination af piger kun (sammenlignet med ingen vaccination) var $ 20,600, når herunder kun fordele forbundet med cervikale resultater og $ 5000, når herunder fordele forbundet med alle kvindelige og mandlige HPV-relaterede tilstande (tabel 3 ). Udvidelse vaccinationsprogrammet at omfatte pre-adolescent drenge, under forudsætning af samme 3-dosis dækningsgrad og 90% livslang vaccine effekt hos mænd, omkostningerne pr QALY vundet var $ 145,500 tegner sig for livmoderhalskræft resultater kræft kun, men faldt til $ 60,100 per QALY vundet, når herunder alle HPV-relaterede resultater. De inkrementelle omkostningseffektivitet forhold mellem vaccinere begge køn i forhold til at vaccinere piger kun over en bred vifte af vaccine priser er vist i figur 2. Regnskab for alle HPV-relaterede resultater, udvide HPV-vaccination til drenge ville blive betragtet omkostningseffektive på en vaccine pris pr dosis på ca. $ 101, $ 62 og $ 36 for villighed til betaling tærskler for $ 83,000, $ 50.000 og $ 30,000 per QALY vundet henholdsvis. Derfor blev det på den aktuelle markedskurs, udvide det nuværende program HPV-vaccination til også at omfatte drenge ville ikke blive betragtet “god værdi for pengene.” Når begrænse vaccine fordel til kun kræftformer (dvs. ingen kønsvorter eller RRP), vaccinen omkostninger per dosis skulle være mindst 30% lavere for mænd vaccination skal betragtes omkostningseffektiv sammenlignet med piger kun for vaccination.

skraverede område repræsenterer den brede vifte af villighed til betaling tærskler ($ 30,000- $ 100.000 om QALY vundet) accepterede tværs udviklede lande. Stiplet linje repræsenterer en tærskel ofte nævnt i Norge ($ 83,000 per QALY vundet).

16 Omkostninger per dosis udelukker administrationen omkostninger (≈ 14 $ per dosis).

Følsomhedsanalyse

virkningen af ​​modelantagelser på inkrementelle omkostningseffektivitet af en kønsneutral vaccine program i forhold til en piger kun program (herunder resultater i relation til alle HPV-relaterede betingelser) for tre vaccine priser er vist i tabel 4 . de trinvise omkostningseffektivitet nøgletal forbundet med herunder drenge i vaccinationsprogrammet (på $ 75 per dosis) begynder at overskride en tærskel på $ 83,000 per QALY enten når omkostningseffektiviteten resultater blev udtrykt i leveår (ikke QALY) fik eller når den nedre grænse i de sygdomsspecifikke HPV-16 og -18 henføres fraktioner og udgifter til behandling lavere sygdom ( “pessimistiske scenario”) blev antaget samtidig. På markedet prisen på vaccinen ($ 150 per dosis), vaccination af begge køn var aldrig omkostningseffektiv tværs vigtige parameter variationer givet en tærskel på $ 83,000 per QALY vundet. Den inkrementelle omkostningseffektivitet kun faldt til under $ 100,000 per QALY vundet, når vi overvejet fordele og omkostninger forbundet med en 2-dosis vaccinationsprogram eller lavere diskonteringssatser. På $ 50 per dosis, forholdene generelt forblev over $ 30,000 per QALY vundet. For en vaccine pris på $ 75 per dosis, fandt vi, at omkostningerne pr QALY indhøstet faldt til under $ 50,000, når de flokimmunitet fordele tillægges den mandlige-befolkningen i piger kun for at vaccinationsprogrammet blev reduceret med mere end 15% (dvs. under forudsætning kun for kvinder HPV vaccinationsprogram den producerede mindre besætning immunitet fordele på grund af MSM befolkning). Når vi fordoblede forekomsten af ​​svælg kræft i begge køn, fandt vi, at de trinvise omkostningseffektivitet forhold mellem vaccination af drenge er faldet med ca. 15-17%, afhængig af pris pr dosis af vaccinen.

Bortset fra vaccine pris, diskontoen og dækning stigende vaccination i præ-unge piger havde mest indflydelse på resultaterne. For eksempel øget vaccinationsdækning af piger alene til 90% var mere effektiv og mindre omkostningskrævende, og derfor domineret, et scenario med vaccination begge køn med 71% dækning. Vi beregnet, at mere end dobbelt så meget pr vaccineret pige – eller seks gange det beløb, hvis midlerne blev målrettet specifikt til dem, der ikke tidligere optagelse – kunne være brugt, før du tilføjer drenge til vaccinationsprogrammet ville være lige så omkostningseffektiv som stigende deltagelse blandt kun piger. Selvom at udvide HPV-vaccination til drenge giver fordele til begge køn, øge dækningen inden en piger kun program forhindrer flere HPV-16, -18 relaterede kvindelige kræftformer end en kønsneutral program, der opnår 71% dækning. Gennem yderligere besætning immunitet fordele, kan øge kvinders kun vaccine optagelse forhindre næsten lige så mange HPV-relaterede kræftformer blandt mænd som ved at vaccinere drenge direkte (figur 3). Selvom øge dækningen blandt pigerne ikke give nogen yderligere besætning immunitet fordele for drengene, scenariet stadig forudsat større samlede reduktioner i kræfttilfælde end vaccinere begge køn (se tabel S9 i File S1).

Stiplede linjer repræsenterer det teoretiske maksimum henføres brøkdel af HPV-16, -18 for hver tilstand.

diskussion

Vores resultater bekræfter, at vaccine prisen er en af ​​de mest indflydelsesrige parametre ved fastsættelsen omkostningseffektiviteten at udvide det nuværende HPV vaccinationsprogram kun for kvinder at inkludere drenge. For at hjælpe de politiske beslutninger på miljøer, hvor interessenterne er indviet i de nationale udbud indkøbt til en lavere pris per dosis end den offentligt tilgængelige pris, vi udtrykker de trinvise omkostningseffektivitet nøgletal på tværs af en række plausible vaccine priser. Vores analyse viser, at der kan være nogle kombinationer af vaccine pris og vilje til betaling tærskler, hvor tilføjelse af drenge er omkostningseffektiv, selv når de nuværende 3-dosis dækningsgraden er allerede høj (dvs. 70% blandt piger).

i vores base case scenarie, som anser en realistisk norsk vaccine bud pris på $ 75 per dosis, fandt vi, at tilføje 12-årige drenge til det nuværende HPV-vaccination, kan anses “god værdi for pengene” på en vilje -til-pay grænse på $ 83,000 per QALY vundet. Men de seneste norske retningslinjer for økonomisk vurdering understrege, at der ikke er etableret konsensus omkring en enkelt norsk tærskelværdi [15]. Derudover er der er støtte til en ændring i screening retningslinjer for uvaccinerede kvinder til et 6-års interval med primær HPV test (for kvinder i alderen 34 år eller ældre) [38], en strategi, anslås til ca. $ 30,000 for hver ekstra leveår gemt [17]. På denne lavere villighed til betaling tærskel, ville det ikke blive betragtet omkostningseffektivt at udvide den nuværende program, medmindre vaccinen prisen var mindre end $ 36 pr dosis (figur 2). Ved en pris på $ 120 til $ 150 per dosis, er usandsynligt, at være omkostningseffektive, selv når overvejer højere tærskelværdi ($ 83,000 per QALY vundet), en konstatering, der er generelt i overensstemmelse med andre undersøgelser [6 ekspanderende program HPV-vaccination til også at omfatte drenge ] – [8]. Notatet har det norske sundhedsministerium godkendt cancer medicin for refusion ved tærskelværdierne ud $ 83,000 per QALY vundet; Men det samlede budget effekt af disse lægemidler er ofte små som de målrettede sundhedsmæssige forhold er relativt ualmindeligt [39]. Det samme kan ikke siges om at udvide en politik børnevaccinationsprogram til at omfatte alle drenge, som i det væsentlige ville fordoble det nuværende budget HPV-vaccination.

Så vidt vi ved, er der kun tre andre undersøgelser, der har vurderet den potentielle værdi af at tilsætte drenge til pre-adolescent program HPV-vaccination, der samtidig tegner sig for HPV transmission dynamik, overveje alle HPV-relaterede resultater, og rapportere resultater med hensyn til omkostningseffektivitet [6], [7], [40]. Andre undersøgelser har dog rettet epidemiologiske endpoints og trinvise fordel af at tilføje drenge til vaccinationsprogrammet hjælp statiske eller dynamiske modeller overvejer et eller flere HPV-relaterede resultater [3], [8], [29], [41] – [ ,,,0],47]. Betydningen af ​​visse forudsætninger for model struktur (især for transmission dynamik og ikke-cervikale HPV-relaterede tilstande), naturlig immunitet, dækning og omkostninger er tidligere [48] diskuteret. En nylig amerikansk-baserede undersøgelse konkluderede, at for lavere dækningsgrader (20-30%) blandt piger, tilføjer vaccination af drenge bliver en attraktiv politik, men hvis baseline dækningen er 75% blandt piger, de ekstra omkostningseffektivitet overstiger $ 100.000 om QALY opnået [6]. Denne undersøgelse, dog ikke overveje virkningen af ​​vaccinen pris per dosis på mindre end $ 120. Mand HPV-vaccination i Norge kan være mere attraktive end dem, der findes i andre indstillinger på grund af flere grund, at omfatte (men er ikke begrænset til) den forholdsvis højere prævalens af HPV-16 og -18 infektioner rapporteret i Norge, højere tilskrives del af HPV 16 og -18 i svælg kræft [24], den højere baseline sygdomsbyrde (før vaccination), og højere norske lønomkostninger, der kan bidrage til højere direkte omkostninger medicinsk og ikke-medicinsk behandling. Derudover har vi brugt sundhedsrelaterede livskvalitet skøn rapporteret af Conway og kolleger [26], og med undtagelse af penis kræft, disse skøn er konsekvent lavere end rapporteret og anvendt i andre undersøgelser.

For en specificeret vaccine pris, vores resultater var generelt stabile over for variationer i kritiske parametre, med undtagelse af at overveje en situation, hvor vi sammenlignede ekspanderende vaccination til drenge versus øge dækningsgraden blandt piger, i overensstemmelse med en anden undersøgelse [6]. Hvis muligt, kan højere optag i piger føre til yderligere reduktion af den samlede belastning af HPV-relaterede sygdomme, selv overvejer en ekstrem situation, hvor stigende piger dækning ikke gav yderligere besætning immunitet fordele i hanner. En anden modellering undersøgelse viste, at den mest effektive strategi til at reducere forekomsten befolkning er ved at optimere dækning i et vaccinationsprogram single-sex [47]. Desuden gennemførligheden af ​​at opnå 71% dækning blandt mænd, hos hvem sygdommen byrde er betydeligt mindre end hos hunner (figur 1), kræver også overvejelser. På den anden side kan den samlede vaccine accept med en kønsneutral politik stige uden yderligere investeringer, hvilket resulterer i højere dækning blandt piger. Når vi overvejet en alternativ doseringsplan (ved hjælp af optimistiske antagelser omkring vaccine varighed og effekt), fandt vi, at en 2-dosis regime resulterede i en af ​​de mest tiltalende strategier for vaccination af drenge; Men der er betydelig usikkerhed om varigheden af ​​beskyttelsen fra to doser [11]. Som forventet for programmer med store startomkostninger, diskonteringssatsen for vaccinationsprogrammer, der afværge fremtidige sygdom var særlig effektfuld og bør tages i betragtning ved fortolkningen af ​​resultaterne af en langsigtet analyse af omkostningseffektiviteten af ​​forebyggende programmer.

Endelig, som begge køn er ansvarlige for HPV transmission, man kan argumentere på aktie- begrundelse, at begge køn bør blive vaccineret for at dele byrden i at reducere risikoen for HPV-relateret sygdom, samt have lige adgang til ydelser direkte vaccine. Egenkapital versus effektivitet argumenter bør overvejes sammen-side beslutningsprocessen og er særligt relevante i Norge, hvor retningslinjer udtrykkeligt understrege dette afvejning [15].

Begrænsninger

Begrænsninger af vores modellering tilgang er tidligere blevet diskuteret [7], [13], men nogle fortjener særlig overvejelse. Forenkling antagelser var i sagens natur nødvendigt på grund af begrænsninger data eller modellering begrænsninger. For eksempel har vi antaget, at byrden af ​​HPV-relaterede sygdomme forbliver konstant over tid, mens tyder forekomsten af ​​svælg kræft relateret til HPV kan være stigende [49]. Når vi overvejet denne mulighed, fandt vi vaccinere drenge til at være mere attraktive, men de overordnede konklusioner i analysen var stabile. Alternativt vi heller ikke højde for den bedre prognose blandt HPV-positive kræftformer i forhold til deres HPV-negative modstykker, potentielt overvurdere vaccine fordel. Vi modellerede heteroseksuel adfærd, mens transmission blandt MSM ikke udtrykkeligt overvejet. Selv byrden af ​​estimater sygdom gjorde afspejler tilfælde blandt alle personer (herunder MSM), denne udeladelse sandsynligvis overvurderet niveauet af besætningen immunitet til mænd i en kvindelig kun vaccinationsprogram. results.

doi:10.1371/journal.pone.0089974.s001

(DOCX)

Acknowledgments

Transparency