PLoS ONE: Multi-Scale Agent-Based myelomatose Cancer Modellering og beslægtede Undersøgelse af Balance mellem Osteoklaster og Osteoblasts

Abstrakt

Forskning Baggrund

I øjeblikket myelomatose er den anden mest fælles hæmatologisk malignitet i USA, som udgør 1% af alle cancertilfælde. Med konventionel behandling, den mediane overlevelsestid er typisk 3-4 år, selv om det kan udvides til 5-7 år eller længere med avancerede behandlinger. Nyere forskning viste, at en stigning i osteoclast (OC) aktivitet ofte er associeret withmultiple myelom (MM), og at et fald inosteoblast (OB) aktivitet contributesto de osteolytiske læsioner i MM. Normalt populationerne af anvendelsesforhold og Obs er uligevægt, og en ubalance i dette statecontributes til udviklingen af læsioner.

Forskning procedurer

En multi-skala agentbaserede myelomatose model blev udviklet til simulere proliferation, migration og død obs og anvendelsesforhold. Efterfølgende blev denne model anvendt til at undersøge effekten af thethree mest anvendte lægemidler til MM behandling under følgende to forudsætninger:. Reduktionen i progression af MM og genetablering af ligevægten mellem anvendelsesforhold og OBS

forskningsformål

de simulerede resultater ikke kun demonstreret evne til modellen til at vælge optimale kombinationer af lægemidler, men viste også, at den optimale udnyttelse af de tre lægemidler kan genskabe balancen mellem anvendelsesforhold og oBS samt kill MMS. Endvidere lægemidlet synergisme analyse funktion af modellen viste, at genskabe balancen mellem obs og anvendelsesforhold kan øge effektiviteten af lægemidler mod tumorceller

Henvisning:. Qiao M, Wu D, Carey M, Zhou X, Zhang L (2015) Multi-Scale Agent-Based myelomatose Cancer Modellering og beslægtede Undersøgelse af Balance mellem Osteoklaster og osteoblaster. PLoS ONE 10 (12): e0143206. doi: 10,1371 /journal.pone.0143206

Redaktør: Zhang Zhang, Beijing Institute of Genomics, Chinese Academy of Sciences, KINA

Modtaget: April 29, 2015; Accepteret: November 2, 2015; Udgivet: 11. december 2015

Copyright: © 2015 Qiao et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden papiret

Finansiering: Dette arbejde blev støttet af https://grants.nih.gov/grants/oer.htm:. U01 CA166886-01, P30AI078498, HHSN272201000055C; og www.nsfc.gov.cn: Nej 61372138.

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Tidligere undersøgelser [1] erklærede, at myelomatose er den næstmest almindelige hæmatologisk malignitet i USA (efter non-Hodgkins lymfom), udgør 1% af alle cancertilfælde. Myelomatose treatmentcan klassificeres intothe følgende tre metoder. Thefirst er højdosiskemoterapi med autolog hæmatopoietisk StemCell transplantation, hvilket kan forlænge den samlede overlevelse og fremkalde komplet remission, men det er ikke helbredende. Den anden er allogen stamcelletransplantation, som kan helbrede MM i en lille procentdel af patienter med betydelige bivirkninger [1]. Den tredje er kemoterapi withthe efter lægemiddelkombinationer: 1, bortezomib, melphalan, andprednisone, med en anslået samlet overlevelse på 83% på 30 måneder [2]; 2, lenalidomid plus lavdosis dexamethason, med 82% overlevelse ved to år [3], og 3, melphalan, prednison og lenalidomid, with90% overlevelse ved 2 år [4]. Patienter over 65 år og dem med betydelig samtidig sygdom kan kun modtage thirdtreatment, men disse stoffer har betydelige bivirkninger, og behandlingseffekten er ikke indlysende. For at identificere nye terapeutiske muligheder for behandling af flere myelomascientists undersøger multi-skala patogenese flere myelomaat det intracellulære, intercellulære og væv scalesand beskæftiger molekylære lægemidler til behandling MMS.

Alt i alt, 80-90% af myelomatosepatienter udvikle knoglelæsioner under deres sygdomsforløb [1]. Myelomatose knoglesygdom er kendetegnet ved dysfunktion af både OB-medieret knogledannelse og OC-medieret knogleresorption [5]. Bone homeostase vedligeholdes af balancen mellem syntesen af ny knogle ved obs og fjernelse af gamle knogle ved p-piller. I MM, der er en ubalance i andelen af p-piller og obs. OB aktivitet markant nedsat eller fraværende, og OC knogleresorption aktiveres [5,6]. I denne undersøgelse, er balancen defineret af to standarder: én, forholdet mellem anvendelsesforhold til obs; og to, den absolutte forskel i antallet af anvendelsesforhold og obs inden for en rimelig interval.

Flere interaktioner i myelom knoglemarvens mikromiljø er ansvarlige for myelom knoglesygdom. En nylig undersøgelse [7] viste, at DKK1-Wnt-OPG /RANKL intracellulær signalvej kan mægle balancen mellem obs og anvendelsesforhold, som har becomeone af de vigtigste faktorer i patogenesen af myelomatose. Der er fire store scenarier for multi-skala patogenesen af myelomatose (Fig 1). I: The Wnt signalvejen stimulerer væksten, differentieringen og aktivitet af osteoblaster [8]. II: Dickkopf (DKK1) udskilles af MMS. Fordi DKK1 er et Wnt-inhibitor, det hæmmer phosphoryleringen af beta-catenin at forhindre dens nedbrydning [1]. Højere DKK1 udtryk er blevet fundet i myelomatosepatienter og har vist en positiv sammenhæng med fremskredne stadier af myelomatose [9]. III: DKK1 direkte increasesRANKL og decreasesosteoprotegerin (OPG) udtryk i obs [10]. Forholdet mellem OPG /RANKL er negativt relateret til antallet af p-piller. IV: OCsproduce TNF, som direkte stimulerer dannelsen af MMS og inducerer stromale celler til at udskille faktorer, såsom RANKL, at drive OC formation. TNFa er en potent inducer af p-piller, der blokerer OB differentiering og fremmer MM vækst. MM’er inhiberer væksten af obs og stimulere anvendelsesforhold at fremkalde en ond cirkel, der fremmer ubalance mellem disse to celletyper. Hvis OB dannelse samtidig hæmmes af scenarier I og II og væksten af MMS er stimuleret af scenarie IV, vil forholdet mellem OPG /RANKL falde markant, og dermed eskalerende generering af p-piller [11]

jeg.: Wnt signalering pathway stimulerer væksten, differentieringen og aktivitet af osteoblaster. II: Dickkopf (DKK1) inhiberer phosphorylering af beta-catenin at forhindre dens nedbrydning. III: Forholdet mellem OPG /RANKL er negativt relateret til antallet af p-piller. IV: TNFa stimulerer dannelsen af MMS og inducerer stromaceller til at secernere faktorer, såsom RANKL, at drevet OC dannelse

Baseret på patogenesen af MM har adskillige lægemidler blevet udviklet til behandling af denne sygdom. [12]. Glucocorticoidshave været anvendt til hæmatologisk cancer terapi, men de er forbundet med flere negative resultater, såsom undertrykkelse af anvendelsesforhold og Obs [13]. BHQ880inhibits DKK1 og fremmer således knogledannelse, hvilket igen hæmmer myelom-induceret osteolytisk sygdom og MMgrowth [14]. Lidamycin accelererer apoptose af MMS.

Men de fleste af disse stoffer ikke workas godt

in vivo

som de gør

in vitro

grundet absorption, distribution, metabolisme, og toksicitet (ADME) problemer. Derfor anvendte vi flere lægemidler til behandling af MM med en optimal lægemiddelkombination plan til løsning ADME problemer og øger

in vivo

lægemiddeleffektivitet. Men det er upraktisk at kvantitativt evaluere optimaldrug kombinationen

in vivo

. Derfor har vi ansat en 3D multi-skala agent-baseret model, der omfatter den intracellulære, intercellulære og væv skalaer at behandle følgende tre specifikke mål: at udvikle en platform til at beskrive forholdet mellem MMS, obs og anvendelsesforhold; at undersøge patogenesen af MM ved hjælp af denne platform; og til at ansætte denne platform til at identificere den optimale stof kombination til MM behandling.

De simulerede resultater viste, at vores model kan bruges ikke kun til at simulere proliferation, migration og død OBS, p-piller og mms, men også til undersøge den optimale anvendelse af disse tre stoffer til at hæmme MM vækst og genoprette balancen mellem p-piller og obs.

Materialer og metoder

for at beskrive tumorvækst med ubalancen mellem osteoblaster og osteoklaster og studere svaret af myelomatose til bestemte lægemiddelkombinationer, er tre typer af agenter angivet i modellen: MMS, anvendelsesforhold og OBs.Our multi-skala model består af tre biologiske skalaer: intracellulære, intercellulære og væv. Den intracellulære skala beskriver de grundlæggende mekanismer for cellulære fænotypiske centraler og det intercellulære skala bro vævet og intracellulære skalaer som følger: (a) cytokiner og medikamenter leveres til tumormikromiljøet på vævet skala; (B) MMS, obs og anvendelsesforhold gennemgår fænotypisk skift i respons på stimulering af specifikke cytokiner på intercellulære skala; og (c) DKK1 udskilles af MMS påvirker balancen mellem obs og anvendelsesforhold samt deres migration som svar på secernerede cytokiner og narkotika på vævet skala. En 100 * 100 * 100 tredimensionelle terning med fire undersektioner blev anvendt til at repræsentere et udsnit af den virtuelle tumor ekstracellulære matrix (ECM). Gitter størrelse er 5 um, hvilket er omtrent den samme som radius i en MM. Ca. hundrede MMS, obs og anvendelsesforhold blev blandet og initialiseret i midten af gitter, der danner en sphere.The alder MMS, obs og anvendelsesforhold blev tilfældigt initialiseret mellem 0 og 24 timer

Intracellulær Scale.: fænotype skift af tumorceller som “agenter”

på hver simulering skridt (

= 2

timer

), hver MM, osteoklast orosteoblast bestemmer dets fænotype i overensstemmelse med følgende regler (Fig 2)

apoptose:. på hvert tidsskridt, hvis apoptose sandsynligheden af cellen (obs, p-piller eller MMS) er mindre end tærsklen,

Apop

sats

, vil cellen initiere apoptose. Spredning: Spredningen af hver celle er indflydelse af cytokiner fra andre celler. Migration: En prolifererende celle vil migrere i de første tre faser af cellecyklus (G0 /G1, S og G2), hvorimod det vil se for en tom placering at opdele efter indtastning af mitotiske M phase.Quiescence: Der er to muligheder for celle til at være i en hvilende tilstand:. cellen kan ikke gå gennem cellen cyklus, eller cellen kan ikke finde en passende fri placering for division

Apoptose

på hvert tidsskridt. hvis apoptose sandsynligheden af cellen (obs, p-piller eller MMS) er mindre end tærsklen,

Apop

sats

cellen vil indlede apoptose. Enhver given celle tager 10 tidsskridt at fuldføre apoptose og derefter absorberes. Som rapporteret i tidligere undersøgelser [15], er cellens apoptose sats defineret i henhold til en eksponentiel fordeling (ligning 1) 🙁 1), hvor △ t betegner den tid skridt (som er to timer), andλ er et positivt tal, der repræsenterer den gennemsnitlige apoptose hyppigheden af hver celletype.

Eq 2 beskriver virkningen af Lidamycin på apoptose på MMS baseret på Hill funktionen [16] 🙁 2), hvor

IJK

betegner den relative Lidamycin koncentrationen ved gitterpunktet (i, j, k), β

er den maksimale stigning i apoptose sats, λ

mm er den basale apoptose på MMS, og (

) er tærsklen til Lidamycin at fremmer MM apoptose.

for at genoprette balancen i anvendelsesforhold og oBS, de apoptose satser af anvendelsesforhold og oBS bør reguleres af narkotika. Eq 3 beskriver, hvordan glukokortikoider (GC’er) fremme apoptose af obs og anvendelsesforhold baseret på Hill funktionen [17] 🙁 3), hvor n = 1 for OBS, n = 2 for p-piller,

ijk

betegner den relative GC-koncentration på nettet punkt (

jeg

), og

er den tærskel, hvor GC’er fremme apoptose af p-piller og obs.

spredning.

Eq 4 beskriver spredning sandsynligheden for myelomatose celler baseret på en Hill-funktion [18] 🙁 4) hvor

ijk

betegner den relative TNF koncentrationen ved gitterpunktet (

jeg

er den grænse, hvor TNF fremmer udbredelsen af MMS,

Prol

MM repræsenterer effekten af TNFαon spredning på MMS,

betegner den basale spredning sats, og β

er eamum niveau for spredning af MMS.

Eq 5 beskriver spredning sandsynligheden for oBS baseret på Hill funktionen [19] 🙁 5), hvor

Prol

repræsenterer spredning på oBS efter at reagere på de positive virkninger af Wnt signalering,

betegner den basale spredning sats, og β

ob er maksimal spredning niveau.

Eq 6 beskriver spredning sandsynligheden for osteoklaster [20] 🙁 6) hvor

Prol

er spredning sandsynligheden for osteoklaster,

betegner den basale spredning sandsynlighed,

pathway

er den maksimale hæmning i forhold til

IJK

er tærsklen til

IJK

der hæmmer udbredelsen af osteoklaster, og

ijk

betegner koncentrationen forholdet mellem OPG til RANKL på nettet punkt (

. jeg

)

ligning 7 anvender en Bernoulli funktion at afgøre, om cellen kommer ind i cellecyklus: (7) Hvis C

rand falder i intervallet [0, p

Prol), cellen træder ind i cellecyklussen og begynder at proliferere; ellers cellen forbliver hvilende og afventer den næste runde. I M-fasen af cellens cyklus, vil en celle dele sig, hvis den finder mindst en fri placering i søgningen afstand.

Migration.

Ikke-prolifererende celler vil vandre på hvert trin. Prolifererende celler vil migratein de første tre faser af cellecyklus (G0 /G1, S og G2), hvorimod de vil kigge efter en tom plads til at opdele efter indtastning af mitotiske M fase [21]. Dette vil blive diskuteret i detaljer i næste afsnit

Quiescence

Der er to muligheder for at cellen kan være i en hvilende tilstand:.. En, kan cellen ikke går gennem cellen cyklus et resultat af Eq 5; og to, kan cellen ikke finde en passende fri placering for celledeling

Intercellulær Scale:. Dynamikken i molekyler i signalveje for hver celle og reglerne for valg af “mest attraktive” placering

EWnt

ijk

er virkningen af DKK1 på Wnt som beskrevet af ligning 8: (8), hvor

IJK

betegner den relative DKK1 koncentrationen ved gitterpunktet (

IJK

), K

D er tærsklen til DKK1 at inhibitsWnt signalering,

EWnt

IJK

repræsenterer effekten af DKK1 på Wnt signalering, og E

0 og β

w er de basale og maksimal hæmning niveauer i forhold til Wnt signalering.

Som tidligere rapporteret [22], en ubalance mellem obs og anvendelsesforhold opstår, når p-piller overtal oBS i forbindelse med MM. BHQ880 hæmmer DKK1 at reducere Wnt signalering, og ligning 8 affattes ligning 9:. (9), hvor, repræsenterer den aktuelle effektive DKK1 koncentration ved gitterpunktet (i, j, k), og B betegner dosis BHQ880

Hver levende MM vælger den “mest attraktive” placering til at formere sig eller migrere baseret på følgende regler:

1) En ikke-M fase celle ved position

0 vil altid søge efter en position med større ernæring at migrere eller kløft. De seks nærmeste (Moore) naboer til

0 er kandidatlandene steder. Hver enkelt er sorteret efter ligning 10: (10), hvor

er placeringen score på hver kandidat position

IJK

er afstanden fra kandidaten placering

IJK

at placere

0 og

s Hotel (

) er sandsynligheden at cellen flytter til kandidaten placering

ijk

. (11), hvor

er afstanden kvadreret over tid.

MMS forsøge at undgå isolerede eller overfyldte steder, men de er ikke så følsomme som fast tumor celler.Varens præference for kvarterer (

) er angivet ved ligning 12 : (12) rækken af kandidater er normaliseret i ligning 13: (13)

for at lette die-casting, er alle de normaliserede rækker indarbejdet at danne en skala

i Eq 14 , hvor hver kandidat svarer til et område

(14)

er et ordnet sæt af

. Hver

er en region i intervallet [0,1] og vedrører den

LTH

kandidat site. Die rullende genererer en tilfældig værdi

∈ [0,1). Hvis

falder i

, den tilsvarende kandidat placering vil blive valgt som den næste migration eller spredning site.

2 ) Hvis der ikke er plads, vil cellen blive reversiblyquiescent og vil afvente næste runde

Tissue Scale:. cytokin og narkotika diffusion

Eq 15 beskriver cytokin (DKK1, RANKL, OPG, og TNF-α) diffusion i 3D ekstracellulære matrix. (15)

ijk

(

+ 1) er den cytokin værdi på det sted

ijk

+ 1 gang skridt,

er diffusivitet , og er de cytokin værdier

ijk

‘s seks nærmeste naboer i den aktuelle tid trin. Hvis cytokin er DKK1 eller RANKL, og der er AMM på

IJK

, den tidsafhængige karakteristiske funktion

mm Hotel (

ijk

) er sat til 1; ellers er denne værdi sat til 0.If cytokinet er OPG, og der er en OB på

IJK

, den tidsafhængige karakteristiske funktion

(

ijk

) er sat til 1; ellers er denne værdi sat til 0.If cytokinet er TNF-α, og der er en OC på

IJK

, den tidsafhængige karakteristiske funktion

(

ijk

) er sat til 1; ellers er denne værdi sat til 0.

DEG

repræsentere cytokinsekretion sats andrager nedbrydningshastigheden henholdsvis.

Som tidligere omtalt blev BHQ880, GC’er og Lidamycin udnyttes i vores model til at genoprette balancen mellem p-piller og obs. Desuden har vi udviklet denne roman bruge

i silico

algoritmer til at identificere den optimale kombination multi-drug til at genoprette denne balance. BHQ880 regulerer spredning af obs og anvendelsesforhold ved at hæmme DKK1 [23]. GCS fremme apoptose af begge obs og anvendelsesforhold. Fordi MMS spiller en vigtig rolle i at skabe en ubalance mellem obs og anvendelsesforhold ved at udskille DKK1, kan Lidamycin genoprette balancen ved at øge apoptose af MMS [24]. Eq 16 beskriver, hvordan disse mange stoffer diffunderer ind i det omgivende væv før tages upby MMS, obs og anvendelsesforhold. (16), hvor

ijk

(

+ 1) repræsenterer koncentrationen af en af disse tre stoffer på det sted

ijk

i (t + 1) tid skridt, og

er det stof diffusivitet. er narkotika koncentrationer af

ijk

‘snearest seks naboer i det aktuelle tidspunkt trin.

er skibet gennemtrængelighed af lægemidlet, og

repræsenterer stoffet optagelse sats.

figur 3 viser et flowchart af algorithm.At den intracellulære skala miljøkvalitetskrav 1-7 beskriver den fænotypiske (migration, spredning, ubevægelighed eller apoptose) afbrydere af MMS, obs og anvendelsesforhold. På intercellulære skala, dynamikken i molekyler i de cellulære signalveje efter modtagelse cytokin stimulation fra andre cellsare repræsenteret ved miljøkvalitetskrav 8 og 9. Desuden MMS konkurrerer om den bedste placering til at migrere eller formere sig, som defineret af afstanden til kandidat steder og celledensiteten (ligning 10-14). På vævet skalaen, et sæt forenklede reaktion-diffusion ligninger (EQS 15 og 16) beskriver de rumlige koncentration ændringer i cytokiner (DKK1, OPG, RANKL, og TNF-a) og narkotika (BHQ880, Lidamycin, og glukokortikoider). Disse ændringer ikke kun omforme tumor mikromiljø, men også i høj grad påvirke adfærden hos MMS, anvendelsesforhold og obs (cytokinsekretion, proliferation, migration, eller apoptose) i den intracellulære skala. Detaljerne i modellens parametre er anført i tabel 1.

Intracellulær skala: beskriver kommunikation mellem myelomceller, osteoklaster og osteoblaster og deres »fænotypiske ‘switche. Intercellulære skala: beskriver dynamikken i molekylerne i signalveje for hver celle efter cytokin stimulation fra andre celler og de særlige regler for celler migration. Tissue skala: beskriver udbredelsen af narkotika og cytokiner

Resultater

Denne model blev implementeret ved hjælp af Visual C ++ [25] og blev brugt til at forudsige respons myelomatose. celler til narkotika combinationsas samt den tilhørende balance mellem osteoklaster og osteoblaster som respons på behandling med lægemiddelkombinationer. Tissue skala adfærd: Simuleringen tid omfattede tiden trin 0 og 120, og hver gang trin repræsenterede 2 timer. Figur 4 viser dynamikken i tre typer af celler (MMS, obs og anvendelsesforhold). Bemærk, at en unik farve betegner hver celletype:. Osteoclast (grøn), osteoblast (rød), og myelomatose celle (blå)

Fig 4 viser, at de tre kurver begyndte at adskille på tidspunktet trin 20. antallet af MMS (blå) gennemskåret antallet af anvendelsesforhold (grøn) omkring tidsskridt 90. Efter 120 tidsskridt, antallet af anvendelsesforhold og MM’er steg tre gange og fire gange, respektivt, sammenlignet med deres oprindelige værdier, mens antallet af obs nærmede nul. Figur 5 viser de tredimensionale snapshots af OBS, anvendelsesforhold og MMS på tidspunkter 0 og 120 uden medicinsk behandling.

BHQ880 blev injiceret på tidspunkt trin 20 for at genoprette balancen mellem obs og anvendelsesforhold, når befolkningerne i de tre celletyper begyndte at afvige, kan asshown i figur 4. BHQ880 direkte øge spredning satser af MMS og anvendelsesforhold og mindske spredning på obs ved at regulere funktionen af DKK1. Figur 6 viser, at BHQ880 markant nedsat antallet af MMS og anvendelsesforhold samtidig øge antallet af OBS sammenlignet med resultaterne i figur 4; kunne dog dette stof ikke ændre udviklingen i de tre kurver. Figur 7 viser 3D-snapshots af tumoren systemet med enkelt-agent BHQ880 behandling på følgende tidspunkter trin: t = 40, t = 50 og t = 120.

MM spredning sats tjente som mål at kontrollere forudsigelseskraft af modellen efter injektion BHQ880. Figur 8 viser en lille forskel mellem de simulerede og eksperimentelle data [16] efter 120 tidsskridt under tilsvarende oprindelige betingelser.

GCswere ansat til at genoprette balancen ved at øge apoptose satser af p-piller og obs. Figur 9 viser, at når GCS blev injiceret på tidspunkt trin 20, befolkningerne i alle tre celletyper hurtigt faldt før tiden trin 60. Derefter MM og OC populationer hurtigt forøget, mens antallet af OBS faldet til næsten nul under resten af simulering. Dette fænomen er også illustreret i fig 4 og 6. Fig 10 viser den rumlige information af disse tre celletyper på tidspunktet trin t = 60, t = 65 og t = 120. MM proliferationshastighed tjente som mål at verificere forudsigelseskraft af modellen efter injektionen af GC’er. Figur 11 viser en lille forskel mellem de simulerede og eksperimentelle data [26] efter 120 tidsskridt undersimilar oprindelige betingelser. Vejviser

Lidamycin fremmer apoptose af MMS. Figur 12 viser, at antallet af MMS og anvendelsesforhold markant nedsat før tiden trin 65, mens antallet af OBS væsentligt forøget før tiden trin 70. Efter tidsskridt 65, den MMand OC populationsconsiderably steget. Omkring tidsskridt 85, OB og OC befolkninger gennemskåret. Efter tiden trin 120, antallet af OBS faldet til næsten nul. Især det endelige antal MMS og anvendelsesforhold efter behandling med Lidamycin var større end uden behandling (Fig 4). Figur 13 viser den rumlige information af disse tre celletyper på tidspunkt steps65, 70 og 85.TheMM spredning sats er ansat som mål at kontrollere forudsigelseskraft af modellen efter GC injektion. Figur 14 viser en lille forskel mellem de simulerede og eksperimentelle data [18] efter 120 tidsskridt undersimilar oprindelige betingelser. Vejviser

Fig 6-14 illustrerer, at et enkelt lægemiddel hverken genoprettede balance eller dræbte alle MMS. Derfor blev multi-drug planer kombinationsbehandlingen udviklet. Hver kombination af to eller tre lægemidler blev injiceret i patienten mellem tid trin t = 20 andt = 60, og vi observerede behandlingseffekten indtil tidsskridt t = 120. Svarende til tidligere forskning [17], er forholdet mellem disse lægemidler var 1 : 1. Diagrammet af det øverste venstre hjørne i figur 15 viser, at væksten i både p-piller og OBS høj grad blev hæmmet af to stoffer, mens MM befolkning steget fra tidsskridt t = 20 til t = 60.

diagram over det øverste højre hjørne i figur 15 viser, at kombinationen af BHQ880 og Lidamycin markant hæmmede MMS mellem tid trin 20 og 60 og samtidig øge antallet af oBS, men denne kombination påvirkede ikke p-piller. Efter tid trin 60, at antallet af MMS hurtigt steget, mens antallet af OBS langsomt øges oprindeligt og begyndte at falde omkring tidsskridt 75.

diagram over det nederste venstre hjørne i figur 15 viser, at kombinationen af GCS og Lidamycin klart reguleret MMS og anvendelsesforhold mellem tid trin 20 og 60 og øget antallet af obs. Men uden disse stoffer, at antallet af MMS og p-piller hurtigt steget, mens antallet af obs faldt.

diagram over det nederste højre hjørne i figur 15 viser, at kombinationen af GC’er, BHQ880 og ikke kun Lidamycin væsentligt reguleret MMS og anvendelsesforhold mellem tid trin 20 og 60, men også øget antallet af obs. Efter seponering af lægemidlet (tid trin 60), at antallet af MMscontinued falde, og balancen mellem anvendelsesforhold og obs blev gendannet. Fordi en af de store mål for denne undersøgelse var at undersøge, hvilke narkotika kombination effektivt genskaber den oprindelige balance mellem anvendelsesforhold og obs og dræber MMS at undgå tilbagefald, var det nødvendigt at udvikle Eq 17 at evaluere resultaterne af kombinationerne multi-drug. ( 17), og er antallet af MMS, p-piller og oBS henholdsvis på tidsskridt t = 120. og er de første antal p-piller og obs hhv.

Vores simulerede resultater (fig 6-15 og tabel 2) viser, at hverken enkelt narkotika eller to-lægemiddelkombinationer kunne genoprette den oprindelige balance mellem obs og anvendelsesforhold og undgå tilbagefald. Ikke desto mindre tre-lægemiddelkombination (Fig 15) viste signifikant potentiale for at realisere dette mål. Af denne grund, vi konstateret hvilken kombination af disse tre stoffer havde den bedste præstation som målt ved den mindste

narkotika

i Eq 17.

cytokinanalyse som respons på kombinationsbehandling

i alt 20 doser af de tre lægemidler blev evalueret, fra 0,1 x til 10X i geometrisk sekvens i forhold til den oprindelige dosis. Derefter undersøgte vi virkningen af forskellige kombinationer af de tre lægemidler. Selvom konventionelle og højdosis kemoterapi kan fremkalde hyppige reaktioner hos patienter med myelomatose, er det stadig en uhelbredelig sygdom, hovedsagelig på grund af resistens. Knoglemarvens mikromiljø ikke kun fremmer overlevelsen og væksten af myelomceller men alsoparticipates i udviklingen af resistens over for enlige konventionelle og nye midler. At forhindre tilbagevendende myelomatose og inducerer komplet remission, er det vigtigt at udvikle kombinationsterapi strategier, der inhiberer visse interaktioner mellem myelomceller og knoglemarvens mikromiljø [13,27].

narkotika

repræsenterer lægemidlet effektivitet. Den mindste

narkotika Drømmeholdet værdi forekom ved doser på 10, 6 og 4 for kombinationen af GC’er, Lidamycin og BHQ880 (figur 16).

Loewe additivitet [28,29] vurderer, om kombinationen effekt af BHQ880, GCS og Lidamycin er synergistic.The kombination indeks Loewe synergi er defineret som forholdet mellem den samlede effektive dosis lægemiddel (kombination versus enkelt stoffer), der kræves at opnå en given effekt, som fastsat i ligning 18: (18), hvor

1 (BHQ880),

2 (GC) og

3 (Lidamycin) er kombinationen narkotika doser ligger i kombinationen isobologram med hensyn til

narkotika

. Og repræsentere koncentrationer enkelt-agent af BHQ880, GC’er eller Lidamycin med hensyn til

narkotika

hhv. CI

Loewe 1, CI

Loewe = 1 og CI

Loewe 1 angiver Loewe synergi, antagonisme og tilsætning hhv. I ligning 18,

narkotika

= 960is tærsklen til vurdering af narkotika effekt. De simulerede resultater viser, at kombinationen af BHQ880, GCS og Lidamycin er synergistisk (Fig 17).

Parameter følsomhedsanalyse

For at vurdere virkningen af de parameterværdier på adfærd den myelomatose kræft modelsystem, vi analyserede følsomheden af vores model baseret på følgende parametre:

DEG

og U

vi varierede hver parameter individuelt over for intervallerne i tabel 1, mens fastsættelse andre parametre på deres base værdier. Områder for parametrene blev opnået fra litteraturen, og disse værdier er anført i tabel 1. Vi blev begrænset af den relativt høje computing omkostninger med ABM, så udførte vi 10 simuleringer for hvert sæt af parametre. For at vurdere indflydelsen af de parametre, vi beregnet Spearman rang-orden korrelation [30] af hver parameter i forhold til antallet af totale MMS, obs, og anvendelsesforhold. Tabel 3 viser Spearman rang-orden korrelation

–

værdi

for hver parameter. Desuden er denne tabel udforsker de parametre, som er tæt knyttet til antallet af MMS, obs og anvendelsesforhold: gennemtrængelighed fartøj af thedrug (

), stoffet diffusion konstant (

), og stoffet optagelse sats (

). Fordi tærsklen til Wntthat fremmer OB proliferation (

) og tærsklen for DKK1 der hæmmer Wnt (

Kronisk sygdom

PLoS ONE: Multi-Scale Agent-Based myelomatose Cancer Modellering og beslægtede Undersøgelse af Balance mellem Osteoklaster og Osteoblasts

Be the first to comment

Leave a Reply Annuller svar