PLoS ONE: Association Studier af ERCC1 Polymorphisms med lungekræft Følsomhed: en systematisk gennemgang og meta-analyse

Abstrakt

Baggrund

Excision reparation tværs gratis gruppe 1 (ERCC1) er en væsentlig del af nukleotid excision reparation system, der er ansvarlig for at reparere beskadigede DNA. Funktionelle genetiske variationer i

ERCC1

gen kan ændre DNA-reparation kapacitet og modulere kræftrisikoen. De formodede roller

ERCC1

gen polymorfier i lungekræft modtagelighed er blevet bredt undersøgt. Men resultaterne forbliver kontroversielle

Mål

En opdateret meta-analyse blev udført for at undersøge, om risikoen for lungekræft kunne tilskrives følgende

ERCC1

polymorfier:. Rs11615 ( T C), rs3212986 (C A), rs3212961 (A C), rs3212948 (G C), rs2298881 (C . A)

Metoder

Flere store databaser ( MEDLINE, EMBASE og Scopus) og den kinesiske Biomedical database blev søgt efter støtteberettigede studier. Rå odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS) blev brugt til at måle styrken af ​​foreninger.

Resultater

Seksten studier med 10.106 tilfælde og 13,238 kontroller blev inkluderet i denne meta- analyse. Puljede yderste periferi fra 11 støtteberettigede studier (8.215 sager vs. 11,402 kontroller) foreslog en signifikant sammenhæng af

ERCC1

rs11615 med øget risiko for lungekræft (homozygot: CC versus TT, OR = 1,24, 95% CI: 1.04- 1,48,

P

= 0,02). Imidlertid blev en sådan sammenslutning uforholdsmæssigt drevet af en enkelt undersøgelse. Fjernelse af denne undersøgelse førte til null forening. Desuden indledende analyser foreslog, at

ERCC1

rs11615 udøver en mere dybtgående indvirkning på følsomheden af ​​ikke-rygere til lungekræft end rygere. Desuden blev ingen statistisk signifikant sammenhæng fundet mellem resterende

ERCC1

polymorfier af interesse og risikoen for lungekræft, bortset rs3212948 variation (heterozygot: CG vs.GG, OR = 0,78, 95% CI: 0,67-0,90,

P

= 0,001; dominerende:. CG /CC vs.GG, OR = 0,79, 95% CI: 0,69-0,91,

P =

0,001)

Konklusion

Samlet set er dette meta-analyse viser, at

ERCC1

rs3212948 G C, men ikke andre, er en risiko for lungekræft-associeret polymorfi. Omhyggeligt designet studier med stor stikprøvestørrelse involverer forskellige etnicitet, rygning status, og der er behov cancertyper at validere disse resultater

Henvisning:. Zhu J, Hua RX, Jiang J, Zhao LQ, Sun X, Luan J, et al. (2014) Association Studier af

ERCC1

Polymorphisms med lungekræft Følsomhed: en systematisk gennemgang og meta-analyse. PLoS ONE 9 (5): e97616. doi: 10,1371 /journal.pone.0097616

Redaktør: Ralf Krahe, University of Texas MD Anderson Cancer Center, USA

Modtaget: 18. december 2013; Accepteret: April 21, 2014; Udgivet: 19 maj, 2014

Copyright: © 2014 Zhu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne forskning blev støttet af en bevilling (1252HQ016) finansieret af Heilongjiang Education Department Kina og et tilskud finansieret af Harbin Medical University Cancer Hospital. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

det er blevet klart, at modtagelighed for sygdommen varierer fra individ til et andet. Nogle arvelige egenskaber, der former virkningerne af miljømæssig eksponering kan bidrage til de variable modtagelighed blandt mennesker. Rygning stærkt øger risikoen for lungekræft med op til 20 folder da mange kræftfremkaldende stoffer i cigaretrøg kan omdannes til reaktive metabolitter i menneskekroppen. Disse reaktive produkter (fx diol epoxidgrupper derivater af polycykliske aromatiske hydrocarboner) kan potentielt beskadige cellulært DNA og forårsage dannelse af DNA-addukter via kovalent binding eller oxidation. De resulterende additionsprodukter er kræftfremkaldende og kan blokere transkriptionen af ​​kritiske gener eller resulterer i mutationer ved hot spots [1]. Ikke desto mindre er kun en del af cigaretrygere og ofre for passiv rygning udvikler lungekræft i deres levetid, som kan være delvist tilskrives det faktum, at DNA reparation systemer (f.eks nukleotid excision reparation) effektivt kan fjerne DNA læsion og genoprette genomisk integritet . Det er blevet foreslået, at DNA-reparation kapacitet er afgørende i at beskytte mennesker mod cigaretrøg-relateret carcinogenese [2], [3]. Den (NER) -system nukleotid excision reparation er ansvarlig for reparation af forskellige DNA-læsioner, såsom voluminøse addukter, tværbindinger, oxidativ DNA-skade, thymidin dimerer og alkylering skader. Genetiske variationer i DNA-reparation gener kan ændre DNA-reparation kapacitet og modulere kræftrisikoen hos værten. Excision reparation tværs gratis gruppe 1 (ERCC1) er en kritisk protein i NER vej. Typisk ERCC1 slutter XPF endonuclease (også kendt som ERCC4) til dannelse heterodimert endonuklease (XPF-ERCC1), der exciserer 5′-enden af ​​DNA til det beskadigede sted. XPF-ERCC1 kompleks deltager også i homolog rekombination og reparation af inter-streng tværbindinger. Således funktionelle polymorfier i

ERCC1

gen, kompromis DNA-reparation kapacitet kan være en potentiel risikofaktor for tobak-induceret kræft. Derfor potentielle associationer mellem

ERCC1

gen polymorfier og kræftrisiko har vakt stor interesse. På grund af manglende ikke-synonym enkelt-nukleotid polymorfisme (SNP) i den kodende region af

ERCC1

gen, de fleste undersøgelser har fokuseret på rs3212986 (3’UTR C8092A) og synonyme rs11615 (exon 4 T19007C) polymorfismer , som menes at påvirke transkript stabilitet og mRNA-niveauer [4], [5], hhv. Talrige undersøgelser om emner er blevet udført i de seneste årtier, men resultaterne er fortsat kontroversiel. Flere metaanalyser har også givet modstridende konklusioner [6] – [8]. Det seneste er flere case-kontrol undersøgelser vedrørende disse emner opstået. Bortset fra disse to fælles

ERCC1

varianter, sammenslutninger af tre andre

ERCC1

polymorfier (rs3212961 (17677A C), rs3212948 G C, og rs2298881 C A) med risiko lungekræft har også fået stigende opmærksomhed. Derfor gennemførte vi denne opdaterede meta-analyse til at revurdere sammenslutninger af de første to almindelige polymorfier i

ERCC1

gen og risikoen for lungekræft, og udforske indflydelsen af ​​de andre tre polymorfier på disposition til lungekræft.

Materialer og metoder

Publikationssøgning

En systematisk litteratursøgning i hele MEDLINE, EMBASE og Scopus databaser blev udført med brug af følgende søgetermer: “

ERCC1

eller excision reparation tværs gratis gruppe 1 “,” DNA-reparation “,” polymorfi eller variant eller variation “og” lungekræft eller tumor eller carcinoma eller neoplasme “. Publikationer skrevet på kinesisk desuden søgt fra databasen kinesiske Biomedical (CBM) (https://cbmwww.imicams.ae.cn/cbmbin) (1978-) for at øge dækningen af ​​vores aktuelle undersøgelse ved hjælp af kombinationen af ​​terminologier: “

ERCC1

“,” polymorfi “og” lungekræft “på kinesisk. Desuden blev referencer de hentede forskning eller oversigtsartikler om dette emne manuelt revideret for at identificere ekstra støtteberettigede undersøgelser. Offentliggørelse søgning blev indledt den 12. oktober, 2013 og sidste søgning blev udført den 15. november, 2013.

Valg af støtteberettigede undersøgelser

Valgte undersøgelser skal opfylde følgende kriterier inklusionskriterierne: 1) undersøgelser undersøger enhver type eller blandede former for lungecancer (småcellet lungecancer eller ikke-småcellet lungecancer (NSCLC): adenocarcinom, pladecarcinom, og store celle karcinom, etc.), uanset rygerstatus; 2) originale undersøgelser skrevet på engelsk eller kinesisk, 3) case-kontrol, nested case-kontrol, eller kohorte studie, og 4) tilstrækkelig information til at beregne odds ratio (OR) og 95% konfidensinterval (CI). Eksklusionskriterier var: 1) duplikere data, 2) abstract, caserapport, kommentar, bedømmelse og redaktionelt, 3) mangel på tilstrækkelig genotype data, og 4) undersøgelser med forsøgspersoner med familiens historie eller kræft-tilbøjelige disposition. I tilfælde af studier med overlappende emner, blev den nyeste og /eller største undersøgelse valgt. Undersøgelser, hvor genotypefrekvenserne i kontrolgruppen afveg fra Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) blev udelukket fra den endelige analyse, medmindre der var yderligere bevis validering HWE fra en anden

ERCC1

polymorfier.

Dataudtræk

udvinding Information blev gennemført individuelt af to efterforskere (Zhu JH og Hua RX) fra hvert støtteberettiget undersøgelse. Den vigtigste information omfatter første forfatter, udgivelsesår, oprindelsesland, etnicitet, kræft type, kilde til kontroller (dvs. populationsbaseret eller hospital-baseret), genotype metode, antal tilfælde og kontroller, genotype tællinger af fem

ERCC1

polymorfier for cases og kontroller og vigtigste resultater. I tilfælde af at undersøgelser omfattede emner af forskellige etniske grupper blev data indhentet separat for hver etnisk gruppe og mærket som kaukasisk eller asiatisk.

ERCC1

genekspression analyse baseret på

ERCC1

variant genotyper

Den biologiske plausibilitet af vores resultater blev undersøgt ved at korrelere respektive

ERCC1

polymorfi genotyper og tilsvarende

ERCC1

mRNA ekspressionsniveauer i 270 lymfoblastoidcellelinier. Genotype data fra

ERCC1

polymorfier og

ERCC1

mRNA udtryk oplysninger blev hentet fra HapMap hjemmeside (https://www.hapmap.org) og SNPexp online-værktøj (http: //app3.titan .uio.no /Biotools /help.php? app = snpexp), hhv. Disse ressourcer lette forskere til at bestemme korrelationen af ​​HapMap genotyper i et genomisk område af interesse og genekspressionsniveauer [9]. Den internationale HapMap fase (II + III) frigivelse # 28 datasæt indeholder genotype data fra 3,96 millioner polymorfier for 270 personer fra fire verdensplan befolkning [CEU: 90 Utah beboere med afstamning fra det nordlige og vestlige Europa; CHB: 45 relateret Han kinesisk i Beijing; JPT: 45 uafhængige japansk i Tokyo; Yri: 90 Yoruba i Ibadan, Nigeria] [10]. Udtrykket data mRNA blev indhentet fra de samme 270 personer. (Genekspression Variation, http:. //www.sanger Ac.uk/resources/software/genevar/)

statistiske metoder

rå odds ratio (OR) med 95% konfidensinterval (CI) blev anvendt til at få adgang sammenhængen mellem hver af de fem

ERCC1

polymorfier og risikoen for lungekræft. Bogstaverne V og W repræsenteret variant og vilde alleler af hver polymorfi. Forskellige genetiske modeller blev vedtaget under risikovurdering: homozygot (VV vs WW), heterozygot (WV vs WW), recessive (VV vs. WV /WW), og dominant (VV /WV vs WW) model. En chi-square-baserede

Q

-test blev anvendt til at kontrollere heterogenitet antagelse. En

P-

værdi 0,10 for Q-test foreslog fraværet af heterogenitet på tværs af studier, og derefter den faste effekter model (Mantel-Haenszel metode) [11] ville blive vedtaget; ellers ville den tilfældige effekter model (DerSimonian og Laird metode) [12] skal udføres. Z-test blev anvendt til at bestemme betydningen af ​​den poolede OR. Tragten plot blev oprettet for at teste publikationsbias. Kort fortalt blev standardfejlen af ​​log (OR) af hver undersøgelse plottet mod sin log (OR), og asymmetrien af ​​tragten plot blev vurderet ved metoden ifølge Eggers lineær regression test [13]. Endvidere blev følsomhedsanalyse bruges til at bestemme stabiliteten af ​​resultatet, det vil sige blev en individuel undersøgelse udelukket på et tidspunkt, og så risikoestimater blev genberegnet at undersøge effekten af ​​en enkelt undersøgelse af puljede yderste periferi. Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) i kontrolgruppen for hver

ERCC1

polymorfi blev kontrolleret af Pearsons goodness-of-fit chi-square test. Students t-test og variansanalyse test blev anvendt til at vurdere forskellene i de relative mRNA ekspressionsniveauer blandt forskellige genotypegrupperne. Alle analyser blev udført ved hjælp af STATA-version 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX) og SAS-version 9.1 (SAS Institute, Cary, NC). Alle statistiske analyser var tosidet, og

P

. 0,05 blev betragtet som signifikant

Resultater

Karakteristik af undersøgelser

Litteratursøgning oprindeligt produceret 129 artikler. Efter screening og gennemgang artikler til undersøgelse berettigelse, blev 113 artikler udelukket på grund af gennemgå artikler eller ikke undersøgelser case-kontrol, overlappede deltagere, manglende indberetning genotype fordelingsdata og andre grunde tidligere beskrevne [14] (Figur 1). For eksempel blandt de 15 undersøgelser vedrørende

ERCC1

rs11615 polymorfi [4], [15] – [28]., 5 blev rapporteret af Yin JY

et al

[18], [25 ] – [28], hvor prøverne blev indsamlet i samme institut, Liaoning Cancer Hospital. En af dem [25] var ikke en case-kontrol undersøgelse og dermed var udelukket. For at undgå gentagelser i prøvetagning, valgte vi en [18] fra resten af ​​4 undersøgelser [18], [26] – [28], som har den største stikprøvestørrelse og også blev offentliggjort mest seneste. I sidste ende, 16 undersøgelser [4], [5], [15] – [24], [28] – [31] med 10.106 tilfælde og 13,238 kontroller blev valgt til denne meta-analyse (figur 1). Af de resulterende 16 studier blev ni gennemført i kinesiske befolkning, og 7 i kaukasisk population. Alle undersøgelser rapporterede sammenhængen mellem mindst en

ERCC1

polymorfi af interesse og risiko for lungekræft. Undersøgelser, inspektion af sammenhængen mellem flere

ERCC1

genetiske variationer og risikoen for lungekræft blev inddelt i flere delstudier, som hver især er omfattet analyse af en enkelt polymorfi. Genotypning i disse 16 studier blev udført via forskellige metoder, detaljer er optaget i tabel 1. Samlet set den aktuelle metaanalyse indeholdt 11 studier for rs11615 [4], [15] – [24], 6 for rs3212986 [4] , [15], [16], [20], [22], [31], 4 for rs3212961 [4], [16], [28], [30], 3 for rs3212948 [5], [29] , [30], og 4 for rs2298881 [20], [22], [28], [29] polymorfier hhv. De fleste af disse berørte alle typer af lungekræft blandt både rygere og ikke-rygere, med undtagelse af to undersøgelser. En undersøgelse foretaget af Zienolddiny

et al

. [4] fokuserede på NSCLC i rygere og tidligere rygere, mens den anden af ​​Yin

et al

. [17] undersøgte kun adenocarcinom i ikke-rygere

ERCC1

rs11615 (T C). Polymorfi

I meta-analyse af 11 undersøgelser med 8.215 tilfælde og 11,402 kontroller, den poolede OR for sammenhængen mellem

ERCC1

rs11615 polymorfi og risikoen for lungekræft var statistisk signifikant (homozygot: CC versus TT, OR = 1,24, 95% CI: 1,04-1,48,

P

= 0,02) med moderat blandt-studie heterogenitet (

I

2

= 22,8%,

P

= 0,01) (Figur 2A). Stratificeret analyse af etnicitet eller kilde kontrol fundet nogen bemærkelsesværdige foreninger blandt enhver undergruppe (dvs. asiatiske versus den hvide befolkning, sygehus-baseret versus befolkning-baseret). Vi fjernede derefter en undersøgelse på en tid til at udforske kilden til heterogenitet. Man fandt, at udelukkelsen af ​​den undersøgelse, som Zienolddiny

et al

. [4] reducerede

jeg

2

værdi til 11,3% (

P

= 0,338), og derefter betydning for foreningen ikke længere eksisterede (tabel 2). Denne undersøgelse udgjorde kun 7,31% vægt metaanalysen. Disse resultater antydede, at denne undersøgelse dikterer blandt-studiet heterogenitet, og driver den oprindeligt observerede risiko forening. Mens omhyggeligt gennemgå Zienolddiny undersøgelse, blev det konstateret, at denne undersøgelse blev gennemført blandt rygere. Emner i både sag og kontrolgruppen var enten nuværende rygere eller tidligere rygere, der er holdt op med at ryge for mindre end 5 år. Især mener cigaretter per dag for mange års rygning var 15,6 ± 8,3 og 14,8 ± 6,3 til 40,4 ± 12,1 og 42,3 ± 7,9 år i tilfælde og kontroller, hhv. Disse inklusionskriterier førte til en mindre allel frekvens (MAF) på 0,46 i denne undersøgelse, der blev fraveget MAFs på omkring 0,60 i kaukasisk population. Derfor kan rekruttere forsøgspersoner med lange rygning historie være den vigtigste faktor til beregning af den heterogenitet.

A, Forest plot af risikoen for lungekræft i forbindelse med den

ERCC1

rs11615 polymorfi med en homozygot model. B, Forest plot af lungekræft risiko forbundet med den

ERCC1

rs11615 polymorfi i stratificerede analyser fra rygning status. Graferne for heterozygot model blev vist. SMK, ryger; Ikkeryger, ikke-ryger. Skønnet over OR og dets 95% CI plottes med en kasse og en vandret linje for hver undersøgelse; ◊ repræsenterer poolede yderste periferi og dens 95% kreditinstitutter.

Desuden fire af elleve publikationer, herunder seks undersøgelser (1.151 sager og 1.084 kontroller) rapporterede genotype fordelinger af rs11615 polymorfi for rygere og ikke-rygere . Med disse ekstra oplysninger baseret på rygning status, stratificerede analyser fra rygning status viste, at sammenslutningen af ​​rs11615 polymorfi med risiko lungekræft var stærkere hos ikke-rygere end hos rygere (homozygote, OR (95% CI): 2,39 (1,47-3,88 ) /2.16 (1,41-3,30), heterozygot, 2,39 (1.44-3.95) /1.77 (1.21-2.60), dominerende, 2,40 (1.49-3.85) /1.94 (1.36-2.79)) uden væsentlig heterogenitet (figur 2B, tabel 2 )

ERCC1

rs3212986 C . En polymorfisme

for at undersøge potentielle sammenslutninger af

ERCC1

rs3212986 polymorfi med risiko for lungekræft, 6 støtteberettigede studier med 6.639 sager og 8.630 kontroller blev samlet sammen til analyse [4], [15], [16], [20], [22], [31]. Ingen signifikant sammenhæng blev fundet (homozygot, AA versus CC, OR = 1,00, 95% CI: 0,88-1,14; heterozygote, CA versus CC, OR = 0,97, 95% CI: 0,91-1,04; dominerende, AA /CA versus CC, OR = 0,97, 95% CI: 0,91-1,04, recessiv, AA versus CC /CA, OR = 1,01, 95% CI: 0,89-1,15) (figur 3A, tabel 2). I undersøgelsen af ​​Kang

et al

. [31], har genotype fordeling i kontrolgruppen ikke følge HWE. Denne undersøgelse blev medtaget i den endelige analyse, fordi fjerne den ikke kvalitativt ændre foreningen. Desuden blev ingen signifikant association afsløret i enten den asiatiske eller den kaukasiske undergruppe (tabel 2).

A, Forest plot af risiko lungekræft i forbindelse med den

ERCC1

rs3212986 polymorfi. Plottet af dominerende model blev vist. B, Forest plot af lungekræft risiko forbundet med den

ERCC1

rs3212948 polymorfi. Plottet af dominerende model blev vist. C, Forest plot af lungekræft risiko forbundet med den

ERCC1

rs2298881 polymorfi. Plottet af dominerende model blev vist

ERCC1

rs3212961 A . C polymorfi

Til dato, fire støtteberettigede studier, der undersøger roller

ERCC1

rs3212961 i risiko for lungekræft var tilgængelige [4], [16], [28], [30]. Disse undersøgelser omfattede 1.770 sager og 1.830 kontroller. Poolet analyse undladt at give statistisk dokumentation for en betydelig sammenslutning af

ERCC1

rs3212961 polymorfi med overordnede risiko for lungekræft (homozygot: CC versus AA, OR = 0,87, 95% kreditinstitutters: 0,71-1,07; heterozygot: CA versus AA ELLER = 0,92, 95% CIs: 0,77-1,11, dominerende, CA /CC versus AA, OR = 0,90, 95% CIs: 0,76-1,07, og recessive model, CC versus AA /CA 0,91 95%-initiativer: 0,79-1,06 ) uden væsentlig mellem-studie heterogenitet (tabel 2). På grund af det relativt lille antal og mindre heterogenitet af de tilgængelige studier blev følsomhedsanalyse på denne polymorfi ikke udført

ERCC1

3.212.948 G . C polymorfi

En tagSNP

ERCC1

3.212.948 G C, der repræsenterer fælles genetisk variation i den kodende region af

ERCC1

gen [5], har i stigende grad fået opmærksomhed. Tre støtteberettigede studier med 1.537 sager og 1.835 kontroller blev identificeret [5], [29], [30]. Denne variation blev fundet at være signifikant forbundet med nedsat risiko for lungekræft (heterozygot: CG versus GG, OR = 0,78, 95% CI: 0,67-0,90,

P

= 0,001; dominant: CG /CC versus GG, OR = 0,79, 95% CI:. 0,69-0,91,

P =

0,001) uden indlysende heterogenitet (figur 3B, tabel 2)

ERCC1

rs2298881 C A polymorfi

Fire støtteberettigede studier med 4,653 tilfælde og 6.921 kontroller blev erhvervet for at vurdere sammenslutning af en anden

ERCC1

tagSNP rs2298881 med lungekræft [20], [22], [28], [29 ]. De overordnede poolede yderste periferi blev beregnet som angivet nedenfor: homozygot: AA versus CC OR = 1,11, 95% CI: 0,91-1,36,

P

= 0,288; heterozygot: OR = 1,03, 95% CI: 0,94-1,13,

P

= 0,53; dominant: AC /AA versus CC, OR = 1,04, 95% CI: 0,95-1,13),

P

= 0,41; recessive: OR = 1,10, 95% CI: 0,91-1,32,

P

= 0,322. Risikoestimater foreslog, at

ERCC1 Salg rs2298881 er ikke en risiko-associeret polymorfi i lungecancer (figur 3C, tabel 2).

Følsomhedsanalyser

Som nævnt tidligere, undersøgelsen af Zienolddiny

et al

. [4] blev fjernet fra den endelige analyse for

ERCC1

rs11615 polymorfi. Efterfølgende viste indflydelse analyse, udelade enhver anden undersøgelse væsentlige ikke ændrede resultatet, hvilket bekræfter stabiliteten af ​​denne meta-analyse. Dernæst blev den samme analyse udført for

ERCC1

rs3212986 polymorfi, og foreningen forblev uændret, hvilket tyder på, at dette samlet analyse er også stabil.

Offentliggørelse skævhed

Begg s tragt plot og Egger test blev udført for at detektere publikationsbias af meta-analyse. Formerne af tragten plot for

ERCC1

rs11615 polymorfi syntes symmetrisk under alle modeller (figur 4). Ikke desto mindre, Egger test under homozygote og dominerende modeller var signifikant (

P

= 0,03 for CC versus TT,

P

= 0,03 for TC /CC kontra TT,

P

= 0,06 til TC vs TT,

P

= 0,28 for CC vs. TC /TT). Den publikationsbias ændrede ikke konklusion, fordi resultater i alle sammenligning modeller utvetydigt foreslået, at pooled OR for foreningen var ikke statistisk signifikant. Desuden blev der ikke publikationsbias opdaget for sammenslutninger af rs3212986 polymorfi med lungekræft risiko (figur 4), hvilket blev bekræftet af Egger test (

P

= 0,55 for AA vs CC,

P

= 0,16 for CA vs. CC,

P

= 0,08 for CA /AA vs. CC, og

P

= 0,73 for AA vs AC /CC).

ingen signifikant publikationsbias blev fundet. Hvert punkt repræsenterer en separat undersøgelse for den angivne forening. Størrelse af hvert punkt er proportional med dens vægt.

Sammenhæng mellem genotyper af

ERCC1

polymorfier og mRNA-ekspression

Man mente, at

ERCC1

rs3212986 og rs11615 kan påvirke udskrift stabilitet og mRNA-niveauer, henholdsvis [4], [5]. Men vores resultater ikke afsløre nogen signifikant sammenhæng mellem enten af ​​polymorfier og risikoen for lungekræft. Som tidligere offentliggjort [14], [32], vi brugte oplysninger fra HapMap og SNPexp online-værktøj til yderligere at vurdere, om ekspressionsniveauer af

ERCC1

udskrift korrelat med genotyper af disse to polymorfier. Givet emner i vores metaanalyse var fra kinesiske og den hvide befolkning, vi udførte korrelationen analyser for CHB (kinesisk), CEU (kaukasisk), og en kombination af disse to populationer, henholdsvis. Oplysninger om genotype af rs11615 polymorfi og tilsvarende

ERCC1

mRNA-ekspression var til rådighed for 32 CC (GG), 55 TC (AG), og 37 TT (AA) individer. For

ERCC1

rs3212986 polymorfisme, der var 6 AA, 48 AC, og 70 CC bærere med udtryk data (figur 5). Selv ekspressionsniveauerne af

ERCC1

transkript viste en tendens til faldende fra bred type (TT) til homozygot variant (CC) genotype rs11615 polymorfi i CHB befolkning, har forskellen ikke statistisk signifikans. Samlet set var der ingen signifikant forskel i

ERCC1

udskrift ekspressionsniveauerne blandt forskellige genotyper af rs11615 polymorfi i CHB, CEU og kombinerede befolkninger under alle de genetiske modeller. Tilsvarende genotype

ERCC1

rs3212986 polymorfisme syntes ikke at korrelere med mRNA-ekspression på

ERCC1

gen, enten. Effekten af ​​

ERCC1

rs3212948 polymorfi i

ERCC1

genekspression blev også undersøgt, da det blev foreslået at associere med nedsat risiko for lungekræft. Resultater viste, at rs3212948 var relateret til nedsat ekspressionsniveauer af

ERCC1

genet i CHB, men forøget ekspression i CEU. . (Recessiv model: CEU:

P

= 0,0433; CHB:

P

= 0,0538) (Figur S1)

Diskussion

Akkumulerende undersøgelser af sammenhængen mellem

ERCC1

polymorfier og risikoen for lungekræft er blevet udført, men givet modstridende resultater. Den nuværende meta-analyse undersøgt, om fem mest almindeligt studerede

ERCC1

polymorfier (rs11615, rs3212986, rs3212961, rs3212948, og rs2298881) var forbundet med risiko lungekræft. Association mellem

ERCC1

rs11615 eller rs3212986 polymorfi og risiko for lungekræft er tilsyneladende biologisk værdig godkendelse, da disse to polymorfier er blevet anset for at ændre udskrift stabilitet og mRNA-niveauer [4], [5], hhv. Alligevel har resultater trukket fra den aktuelle metaanalyse ikke støtte en sådan sammenslutning. I første omgang, meta-analyse viste en signifikant association af

ERCC1

rs11615 polymorfi med lungekræft under homozygot model med moderat tilsvarende blandt-studie heterogenitet (

I

2

= 22,8% ,

P

= 0,01). Ikke desto mindre indflydelse analyse afslørede, at foreningen hovedsageligt opstod fra en undersøgelse foretaget af Zienolddiny og kolleger [4], som kun udgjorde 7,31% vægt i hele metaanalyse. Desuden er denne meta-analyse viser ingen statistisk signifikant sammenhæng mellem

ERCC1

rs3212986 polymorfi og risikoen for lungekræft.

For nylig har flere metaanalyser rapporteret modstridende konklusion vedrørende til foreningen mellem

ERCC1

rs11615 polymorfi og risikoen for lungekræft [6] – [8]. I første omgang en stratificeret analyse involverer 4 studier af 2.279 sager og 2,808 kontroller i en meta-analyse foreslog ingen sammenhæng mellem denne polymorfi og risikoen for lungekræft [7]. Cao

et al

. analyserede alt 7 undersøgelser [4], [15], [16], [19], [21], [24], [26] med 3.810 sager /4,332 kontroller og fundet lignende resultater. For nylig, Zhang

et al

. viste modstridende beviser, hvis metaanalyse med fokus på det bidrag,

ERCC1

polymorfier på den samlede kræftrisiko. Stratificeret analyse med 9 undersøgelser [4], [15] – [17], [19], [21], [23], [24], [26], [27] af 4652 tilfælde og 5.164 kontroller viste, at

ERCC1

rs11615, men ikke rs3212986 polymorfi signifikant øget risiko for lungekræft.

i forhold til disse tidligere metaanalyser, den aktuelle undersøgelse har flere unikke funktioner vedrørende rs11615 polymorfi. Først tre nye undersøgelser [18], [20], [22] blev offentliggjort i 2012, som indeholder 3.780 sager og 6.081 kontroller blev inkluderet i den aktuelle analyse. For det andet, to undersøgelser [26], [27], der blev indarbejdet i Zhangs metaanalyse blev udelukket fra den aktuelle analyse [6]. Under intensiv litteraturgennemgang, fire artikler udført af Yin

et al

. [18], [26] – [28] i den samme hospital syntes at passe udvælgelseskriterium. For at eliminere muligheden for, at prøverne kan gentagne gange anvendt i disse undersøgelser, vi endte med at holde kun én undersøgelse, som havde den største stikprøvestørrelse, og udkom mest seneste. For det tredje, den undersøgelse, som Zienolddiny

et al

. [4] blev fjernet fra den endelige analyse på grund af sin uforholdsmæssig bidrag til risikoestimater og blandt-heterogenitet. Fjerde, tilgængelige data var stratificeret og analyseret baseret på rygning status undersøgelsens deltagere. Vores foreløbige resultat foreslået, at sammenhængen mellem

ERCC1

rs11615 og risikoen for lungekræft kan være stærkere i ikke-rygere end hos rygere, som kan være i overensstemmelse med begrebet genetisk modtagelighed, der angiver personer med disposition til kræft tendens at udvikle kræft, når der lider lavdosis farlig eksponering (f.eks passiv rygning). Men på grund af relativt lille stikprøve og selektionsbias, dette resultat bør fortolkes med forsigtighed. Femte, når der sammenlignes med den nyeste meta-analyse vedrørende

ERCC1

rs11615 polymorfi [6], prøver størrelse i denne metaanalyse næsten fordoblet. I overensstemmelse med tidligere metaanalyser [6], [8], denne analyse bekræftede, at rs3212986 polymorfi gælder null effekt på risiko lungekræft. Desuden blev det konstateret, at korrelationer af

ERCC1

rs11615 eller rs3212986 polymorfi med tilsvarende

ERCC1

mRNA-ekspressionsniveauer var negative. Disse resultater giver dokumentation for vores resultater, at disse to

ERCC1

polymorfier var ikke associeret med lungekræft modtagelighed.

ERCC1

rs3212961 polymorfi er også blevet godt karakteriseret. Med 4 undersøgelser (1.770 sager og 1.830 kontroller), denne meta-analyse viste ingen sammenhæng mellem denne polymorfi og risiko for lungekræft. Vi evaluerede også to ekstra

ERCC1

tagging SNPs (rs3212948 og rs2298881). Risiko skøn foreslog, at

ERCC1

rs3212948 er en beskyttelse-associeret genetisk variation i lungekræft, mens ingen sammenhæng blev fundet for rs2298881. Til vores viden, er dette den første meta-analyse, der skønnede sammenslutninger af

ERCC1

rs3212961, rs3212948 og rs2298881 polymorfier med risiko lungekræft. Alligevel har korrelationsanalyse mellem genotyper af rs3212948 polymorfier og mRNA-ekspression ikke enig med tilknytning undersøgelse. Resultater for korrelation foreslog, at rs3212948 kan nedsætte ekspressionsniveauer af

ERCC1

gen i CHB, men øger udtryk i CEU (recessiv model: CEU:

P

= 0,0433; CHB:

P

= 0,0538). Samlet set blev der ikke signifikant sammenhæng findes i kombineret CHB og CEU befolkning. Flere grunde kan bidrage til at forklare uoverensstemmelsen: 1) antallet af tilgængelige undersøgelser for rs3212948 var meget få, og meta-analyser med flere undersøgelser er nødvendige for at validere vores resultater på foreningen. 2) med kun tre studier, vi var ude af stand til at udføre en effektiv lagdeling analyse af etnisk tilhørsforhold til at undersøge sammenhængen mellem rs3212948 og risiko for lungekræft i enten kinesisk eller kaukasisk gruppe. Men resultaterne formidle nogle vigtige oplysninger: 1)

ERCC1

rs3212948 polymorfi kan påvirke mRNA-ekspression og 2) virkningen på mRNA udtryk er etnicitet-afhængig.