PLoS ONE: prognostiske værdi af FGFR qenamplifikation i patienter med forskellige typer af kræft: en systematisk gennemgang og meta-analyse

Abstrakt

Baggrund

fibroblast vækstfaktor receptor (FGFR) genamplifikation er blevet rapporteret i forskellige typer af kræft. Vi udførte en up-to-date meta-analyse for yderligere at karakterisere den prognostiske værdi af FGFR genamplifikation hos patienter med cancer.

Metoder

En søgning af flere databaser, herunder MEDLINE (PubMed) , EMBASE, Web of Science, og China National Viden Infrastructure, blev udført for at identificere studier undersøger sammenhængen mellem FGFR genamplifikation og kræft. I alt 24 studier mødte inklusionskriterierne, og overordnede incidensrater, hazard risiko (HR), samlet overlevelse, sygdomsfri overlevelse, og 95% konfidensintervaller (CIS) blev beregnet beskæftiger med fast eller tilfældige-effects modeller afhængigt af heterogenitet af de inkluderede studier

Resultater

i metaanalyse af 24 studier, forekomsten af ​​FGFR genamplifikation var

FGFR1

:. 0,11 (95% CI: 0,08 -0,13) og

FGFR2

: 0,04 (95% CI: 0,02-0,06). Samlet overlevelse var betydeligt værre blandt patienter med FGFR genamplifikation:

FGFR1

[HR 1,57 (95% CI: 1,23-1,99);

s

= 0,0002] og

FGFR2

[HR 2,27 (95% CI: 1,73-3,00);

s

. 0,00001]

Konklusioner

Aktuel beviser understøtter den konklusion, at resultaterne af patienter med FGFR gen forstærkede kræftformer er værre end for dem med ikke-FGFR genet forstærkede kræftformer

Henvisning:. Chang J, Liu X, Wang S, Zhang Z, Wu Z, Zhang X, et al. (2014) prognostiske værdi af FGFR qenamplifikation i patienter med forskellige typer af kræft: en systematisk gennemgang og meta-analyse. PLoS ONE 9 (8): e105524. doi: 10,1371 /journal.pone.0105524

Redaktør: Pirkko L. Härkönen, Institut for Biomedicin, Finland

Modtaget: Februar 25, 2014 Accepteret: 23, 2014 Udgivet: 29 August, 2014

Copyright: © 2014 Chang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

modstridende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

fibroblast vækstfaktor receptor (FGFR) familieydelser omfatter fire vigtigste medlemmer (

FGFR1-FGFR4

) og koder membran tyrosinkinasereceptorer involveret i signalering ved at interagere med fibroblast vækstfaktorer [1]. FGFR genamplifikation er hyppige i brystkræft, mavekræft og lungekræft

etc

. I modsætning til aktivering af

FGFR3

FGFR4

ved mutation [2], [3], forstærkning af

FGFR3

FGFR4

har været beskrevet kun sjældent i kræft og kunne opnås ingen data relateret til prognose. Som et resultat, vi primært diskutere

FGFR1

FGFR2

forstærkning i vores nuværende undersøgelse.

FGFR1

er en af ​​de mest almindeligt forstærket gener i human cancer. For nylig,

FGFR1

amplifikation er blevet påvist at være en uafhængig negativ prognostisk faktor i kirurgisk resektion pladecellecarcinom lungen [4]. Nogle af andre kræfttyper såsom oral pladecarcinom [5], esophageal pladecellecarcinomer [6], brystcancer [7] – [9] og pancreascancer [10] er også blevet rapporteret at være associeret med

FGFR1

amplifikation.

FGFR2

, den næstmest amplificeret gen af ​​FGFR familien, har vist sig at blive forstærket i gastrisk cancer [11], [12], brystcancer [13], og ikke-småcellet lungecancer [14]. Som en ny kandidat til en “fører gen” i mavekræft,

FGFR2

-targeted terapi har vist stort potentiale i behandlingen af ​​gastrisk kræft [15], [16]. Formålet med denne undersøgelse var at foretage en systematisk gennemgang og meta-analyse af forekomsten af ​​FGFR genamplifikation, samt indflydelsen af ​​

FGFR1

FGFR2

forstærkning på resultaterne af forskellige typer af kræft, og give et overblik over den aktuelle status for FGFR genamplifikation og kræft progression.

Metoder

Litteratur søgestrategi

Denne analyse blev udført i overensstemmelse med Foretrukne Reporting Produkter til systematiske reviews og meta-analyser: den PRISMA Statement [17]. Vi søgte online databaser MEDLINE (PubMed), EMBASE, Web of Science, og China National Viden Infrastruktur op til august 2, 2013 uden sproglige begrænsninger. For PubMed, blev følgende kontekstuelle forespørgsel sprog, der anvendes: ( “FGFR” ELLER “fibroblast vækstfaktor receptor”) OG ( “kræft” eller “neoplasme” eller “karcinom”). Referencelister identificerede undersøgelser og anmeldelser blev også hånd-søgt.

Study valg

Undersøgelse berettigelse blev bestemt ved to korrekturlæsere selvstændigt. Uoverensstemmelser blev løst ved konsensus. Vi inkluderet fuld papirer og abstracts, uden sproglige begrænsninger, at: (i) studerede FGFR genamplifikation i enhver form for menneskelige kræftformer; (Ii) målte FGFR-genamplifikation i humane prøver; og (iii) indberettede data er nødvendige for at beregne forekomsten af ​​FGFR genamplifikation og /eller HR på overlevelse resultater. Undersøgelser blev udelukket, hvis de var: (i) anmeldelser, case-only studier, eller familiær undersøgelser (Ii) der mangler tilstrækkelige data til beregning af incidens og /eller HR med 95% CIs; og (iii) gentagelse af tidligere publikationer eller replikerede prøver.

Data udvinding og kvalitetsvurdering

Dataudtræk blev udført af to korrekturlæsere uafhængigt ved hjælp af en foruddefineret formular. Uoverensstemmelser blev løst ved diskussion med en tredje korrekturlæser. Fra hver undersøgelse blev følgende oplysninger udvundet: oprindelsesland af undersøgelsen, første forfatterens navn, udgivelsesår, studiepopulation, FGFR gen forstærkning vurderingsmetoder, cut-off definition, og forekomsten af ​​FGFR genamplifikation med 95% CIs, HR til OS, og /eller DFS med tilsvarende 95% kreditinstitutter. I de undersøgelser, der omfattede grupper af forskellige etniske befolkningsgrupper, blev de indsamlede data separat og datasættene blev anerkendt som uafhængige undersøgelser. Hvis HRs og cis ikke blev rapporteret, blev den samlede observerede dødsfald begivenheder og antallet af patienter i hver gruppe udvundet at beregne HR og dens varians indirekte [18]. I undersøgelser, for hvilke kun Kaplan-Meier plot var tilgængelige, blev data udtrukket fra den grafiske overlevelse plots. Når både univariate analyse og multivariat analyse blev rapporteret at få HR, resultaterne af multivariat analyse, herunder andre variabler, blev fortrinsvis taget som de ville være mere præcis.

Undersøgelse kvalitet blev vurderet uafhængigt af de to korrekturlæsere hjælp følgende faktorer: (i) en klar definition af den undersøgte population og typen af ​​karcinom; (Ii) klar definition af målemetoden og cut-off værdi på FGFR genamplifikation; (Iii) stikprøvestørrelse større end 10; og (iv) en klar definition af vurderingen resultatet (hvis relevant). Eventuelle undersøgelser mangler nogen af ​​disse punkter blev udelukket fra den endelige analyse.

Statistisk analyse

For forekomsten af ​​FGFR genamplifikation blev forekomster og 95% CIs kombineres. For overlevelse analyser blev timer med 95% CIs anvendes til at kombinere de samlede data. Heterogenitet blev vurderet ved en Q-test. En fast-effekt model blev anvendt, da der ikke var nogen heterogenitet (

s

≥0.10) [19], ellers en tilfældig-effekt model blev anvendt [20]. For udforskning af heterogenitet, analyser undergruppe blev udført på grundlag af kræft type, etnicitet, og vurdering metode. Følsomhed analyser blev udført for at vurdere stabiliteten af ​​resultaterne, nemlig blev en enkelt undersøgelse slettet hver gang for at afspejle påvirkningen af ​​de enkelte datasæt på resultaterne. Begg s funnel plots og Egger tests [21] blev anvendt til at vurdere publikationsbias. Alle

p

værdier var tosidet, med

s

0,05 betragtet som statistisk signifikant bortset fra Q-test. Statistiske analyser blev udført ved hjælp af STATA-version 11.0 (StataCorp LP, College Station, TX, USA) og anmeldelse manager Version 5.1. (København: Det Nordiske Cochrane Center, The Cochrane Collaboration, 2011)

Resultater

Trail flow

Figur 1 viste resultaterne af litteratursøgningen. Der blev fundet i alt 106 potentielt relevante abstracts, og 24 undersøgelser blev inkluderet i analysen efter undersøgelsen. De fleste af de udelukkede abstracts var anmeldelser eller forskning med utilstrækkelige data

Karakteristik af undersøgelserne

I denne analyse, 4394 sager fra 17 undersøgelser [4] -. [10], [ ,,,0],14], [22] – [30] blev anvendt til at undersøge

FGFR1

amplifikation og 2247 tilfælde fra 7 undersøgelser [11] – [14], [31] – [33] blev anvendt til at undersøge

FGFR2

forstærkning. For

FGFR1

forstærkning, 9 ud af 17 studier var i lungekræft, 4 studier var i brystkræft, og de andre 4 studier var om oral og tunge pladecellekræft, og oral pladecellekræft. For

FGFR2

forstærkning, 5 af 7 studier var i mavekræft, og de andre 2 undersøgelser var i brystkræft og lungekræft. De vigtigste karakteristika ved de inkluderede studier blev vist i tabel S1. Derudover blev prognostiske data indhentet fra 6 af 17 undersøgelser af

FGFR1

forstærkning og 3 i 7 studier (4 datasæt) på

FGFR2

forstærkning.

Prøveform

FGFR

amplifikation

Single-(SNP) array, kvantitativ polymerasekædereaktion (qPCR), assay komparativ genomisk hybridisering (aCGH), fluorescens in situ hybridisering (FISH), kromogen in situ hybridisering ( CISH) og sølv in situ hybridisering (SISH) [29] blev anvendt til bestemmelse FGFR-genamplifikation. FISH var den mest anvendte metode (18 af 24 undersøgelser). Mest bemærkelsesværdigt, kriterierne for FGFR genamplifikation var meget heterogene blandt forskellige undersøgelser ved hjælp af FISH. For eksempel, i nogle undersøgelser,

FGFR1 /CEN8

større end 2 [10], [29], [30], 2,2 [24], [25] og 4 [26], og

FGFR2 /CEP10

større end 2 [12], [32] blev betragtet som FGFR genamplifikation (se tabel S1). Men for resten af ​​undersøgelserne, at definitionen af ​​FGFR genamplifikation varieres.

Udbredelsen af ​​FGFR genamplifikation

Forekomsten af ​​

FGFR1

forstærkning i disse studier varierede fra 0-30,9%, hvilket delvis afspejler heterogeniteten i kriterierne for genamplifikation. I meta-analyse af 17 undersøgelser, forekomsten af ​​

FGFR1

forstærkning var 0,11 [95% konfidensinterval (CI): 0,08-0,13] og stor heterogenitet eksisterede (

jeg

2

= 91,3%;

s

= 0,000, figur 2A). Undergruppe analyse blev stratificeret efter kræft type, etnicitet, og metoder, men den heterogenitet kunne ikke reduceres (tabel S2). For

FGFR2

forstærkning, udbredelsen i forskellige undersøgelser var alle under 10%. Seks studier blev vurderet (figur 2B) og den kombinerede forekomst var 0,04 (95% CI: 0,02-0,06). Resultaterne viste også høj heterogenitet (

I

2

= 83,5%;

s

= 0,000). Desuden, vi kontrolleret offentligheden Cancer Genome Atlas (https://cancergenome.nih.gov) for forekomsten af ​​FGFR-genamplifikation. Resultaterne viste, at

FGFR1

forstærkning forekom i 3,4% af 10.648 patienter og

FGFR2

forstærkning forekom i 0,9% af 8352 patienter. I overensstemmelse med vores resultater, blev amplificeringer mest almindeligt forekommende i lungecancer (16,9%), brystcancer (13,4%), og gastrisk cancer (5,1%).

(A) Analyse af forekomsten af ​​

FGFR1

forstærkning. (B) Analyse af forekomsten af ​​

FGFR2

forstærkning. De vandrette linjer repræsenterer 95% CIs til at estimere forekomsten af ​​FGFR genamplifikation (▪) Samlet skøn over effects.CI, konfidensinterval.; ES, estimering.

Meta-analyse af FGFR genamplifikation og kræft prognose

Puljet samlet overlevelse (OS) blev anvendt til at illustrere FGFR gen forstærkning samlede effekt estimater for undersøgelserne indeholder prognostisk data. Meta-analyse af FGFR genamplifikation status og OS i en række forskellige cancere blev udført; 1345 patienter i 6 studier for

FGFR1

forstærkning og 1344 patienter i 3 studier for

FGFR2

forstærkning blev inkluderet. Især patienterne i analysen af ​​

FGFR2

amplifikation blev alle gastriske kræftpatienter. Resultaterne viste, at de samlede hazard risici (HRS) var signifikant for begge

FGFR1

[HR 1,57 (95% CI: 1,23-1,99);

s

= 0,0002] og

FGFR2

[HR 2,27 (95% CI: 1,73-3,00);

s

0.00001). Både puljet HRs 1 indikerede, at FGFR-genamplifikation kan være forbundet med dårlig OS i forskellige cancerformer (figur 3A og 3B). blev ikke observeret tegn på heterogenitet i de overordnede effekter estimater med

I

2

statistik over 0%. Fire studier rapporterede også sygdomsfri overlevelse (DFS) og

FGFR1

forstærkning, og den poolede resultat viste, at

FGFR1

forstærkning blev også relateret til kortere DFS [HR 1,91 (95% CI: 1,43 -2,54);

s

0,0001; Figur S1].

(A) Analyse af

FGFR1

forstærkning og samlet overlevelse i forskellige kræftformer. (B) Analyse af

FGFR2

forstærkning og samlet overlevelse i mavekræft. De vandrette linjer repræsenterer 95% CIs til estimering af HR af FGFR genamplifikation versus ikke-forstærkning. (▪) Samlet skøn over effekterne. CI, konfidensinterval; HR, hazard ratio; IV, XXX; SE, standardafvigelse.

Følsomhed og publikationsbias

følsomhedsanalyse blev udført ved at udelade en undersøgelse på én gang for at måle dens virkning på genamplifikation prævalens og samlede HRs. Sletning af den undersøgelse, som Pros et al [14] reducerede signifikant heterogenitet i analysen af ​​

FGFR2

forstærkning forekomst. Ingen anden individuel studieplan påvirket resultaterne. Offentliggørelse skævhed af de inkluderede studier blev evalueret ved Begg s funnel plots og Egger tests, og det blev kun fundet i analysen af ​​

FGFR1

forstærkning prævalens (

s

= 0,000 for Egger test, figur S2 ). I de øvrige analyser, at Begg s tragt plots var næsten symmetrisk og Egger tests viste, at der ikke var bevis for offentliggørelse bias (4A og 4B, figur S3).

(A) Offentliggørelse bias for

FGFR1

forstærkning og samlet overlevelse i forskellige kræftformer. (B) Offentliggørelse bias for

FGFR2

forstærkning og samlet overlevelse i mavekræft. Hvert punkt repræsenterer en særskilt undersøgelse. Log [Hazard Ratio], naturlige logaritme HR; SE, standardafvigelse.

Diskussion

Deregulering af FGFR familie signalering er blevet beskrevet i flere kræftformer. Mekanismer for

FGFR

deregulering er inkluderet: 1) genamplifikation (f.eks

FGFR1

forstærkning i lungekræft og brystkræft [4], [24], [29] og

FGFR2

forstærkning i gastrisk kræft [11], [31]); 2) genmutation (fx

FGFR2

mutation i endometrie carcinomer [8] og

FGFR3

mutation i blærekræft [3]); 3) gen translokation (fx

FGFR3

translokation i myelomatose [34]); 4) autokrin FGF signalering (fx FGF1 autokrine i ovariecancer [35]). Sammenlignet med FGFR genmutation og translokation, genamplifikation af FGFR er mest velundersøgte og forbundet med dårlig prognose. Til vores viden, er dette den første meta-analyse og systematisk gennemgang om associering af FGFR genamplifikation og kræft. I denne artikel viste vi, at

FGFR1

forstærkes i lungekræft, brystkræft og sjældent i bugspytkirtelkræft og pladecellekræft, mens

FGFR2

forstærkning primært forekommer i mavekræft og bryst kræft. Endnu vigtigere er, vi udførte også denne meta-analyse for at vurdere sammenhængen mellem FGFR genamplifikation og OS i forskellige typer af kræft.

Som en ny spirende terapi mål har FGFR gen trukket megen interesse for at udvikle særlige hæmmere såsom flere mål hæmmere dovitinib, Ki23057 og ponatinib og meget selektive hæmmere AZD4547 og BGJ398. Adskillige prækliniske undersøgelser har vist den slående terapeutiske effekt af AZD4547 og BGJ398 på FGFR gen-forstærkede kræftformer både

in vitro

in vivo

[15], [36], [37]. Nogle igangværende kliniske forsøg er sammenfattet i en offentliggjort papir [38]. For nylig blev en fase II studie designet til at vurdere aktiviteten af ​​FGFR inhibitor AZD4547 hos patienter med FGFR1- og FGFR2-forstærket bryst, skællede lunge eller mavekræft, hvis kræft var progredieret efter tidligere kemoterapi (NCT01795768). Vore data viser, at både FGFR1 og FGFR2 amplifikation var forbundet med ringe overlevelse i bryst-, lunge- og gastriske cancere. Det er derfor rimeligt at foretage mere kliniske forsøg, der sætter FGFR kopi nummer som et kriterium integration. Endnu vigtigere, vores data fremhævede behovet for fælles indsats i adressering FGFR som et terapeutisk mål. For eksempel stikprøvestørrelsen til klinisk undersøgelse til evaluering anti-FGFR2 narkotika effekt er omkring 400 (α = 5%, 1-β = 80%). Ifølge vores resultater, at forekomsten af ​​FGFR2 amplifikation er 0,04, hvilket er relativt lavt. Som følge heraf blev flere end 10000 patienter havde brug for at blive optaget i en sådan klinisk trail at identificere en statistisk forskel.

Navnlig er forskellige laboratorieanalyser blevet anvendt til at bestemme FGFR-genamplifikation. In situ-hybridisering teknikker anvendes til at måle genamplifikation, der bygger på enten fluorescens (FISH) eller kromogen og sølv in situ hybridisering (CISH og SISH). Men selv ved hjælp af den samme målemetode (fx FISH), har forskellige kriterier blevet brugt, til at definere FGFR positivitet. Disse forskelle i metodologi kan være årsag til den store rækkevidde og heterogenitet

FGFR1

forstærkning (2,6-30,9%). Derfor haster Standardisering af definitionen af ​​’FGFR genamplifikation «. Som for andre gen-amplifikationer såsom HER2 og EGFR, anbefales et pointsystem for FGFR genamplifikation. Ikke desto mindre er de fleste af de inkluderede studier i denne metaanalyse brugte subjektive scoringer uden standardisering. Vi mener, at offentliggørelsen bias for

FGFR1

forstærkning prævalens skyldes de mange evalueringsmetoder standarder, der anvendes. På trods af dette, resultaterne fra undergruppe analyse vedrørende specifik metode (skærm SNP, FISH, qPCR, og aCGH) svarede til dem af den samlede analyse (se tabel S2).

I fortolkning af resultaterne, nogle begrænsninger af denne meta-analyse bør behandles. Først var vi i stand til at foretage stratificeret analyse baseret på mulige konfoundere såsom køn,

Helicobacter pylori

infektion, rygning status, og alkoholindtag på grund af utilstrækkelige data. For det andet var der statistisk heterogenitet blandt undersøgelser vedrørende forekomsten af ​​

FGFR1

forstærkning. Heldigvis fandt vi, at heterogenitet kan skyldes forskellene i valideringsstandarder. For det tredje, publikationsbias blandt undersøgelser af

FGFR1

forstærkning kan påvirke resultaterne. Det anbefales også, at test for tragt plot asymmetri kun bør anvendes, når mindst 10 studier indgår i meta-analyse [39].

Konklusioner

Som konklusion, denne meta- analyse og systematisk gennemgang sammenfattet de eksisterende data om FGFR genamplifikation og kræft resultater. Resultaterne viste, at patienter med FGFR genamplificerede cancere har kortere OS. Yderligere undersøgelser med større stikprøve og standardiseret pointsystem anbefales at bekræfte dette fund.

Støtte Information

figur S1.

Forest plots af studier, som evaluerede HR af sygdomsfrie overlevelse sammenligne høj

FGFR1

forstærkning og ikke-forstærkning. De vandrette linjer repræsenterer 95% CIs til estimering af HR af FGFR1 forstærkning versus ikke-forstærkning i meta-analysen. (▪) Samlet skøn over effekterne. CI, konfidensinterval; . HR, harzard forhold

doi: 10,1371 /journal.pone.0105524.s001

(DOCX)

Figur S2.

Tragt plots over udbredelsen af ​​

FGFR

forstærkning. A. Offentliggørelse skævhed af forekomsten af ​​

FGFR1

forstærkning. B. Offentliggørelse skævhed af forekomsten af ​​

FGFR2

forstærkning. Hvert punkt repræsenterer en separat undersøgelse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0105524.s002

(DOCX)

Figur S3.

Tragt plots af sammenhængen mellem

FGFR

forstærkning og sygdomsfri overlevelse. Hvert punkt repræsenterer en særskilt undersøgelse. Log [Harzard Ratio], naturlige logaritme HR. . SE, standardafvigelse

doi: 10,1371 /journal.pone.0105524.s003

(DOCX)

tabel S1.

FGFR genamplifikation: karakteristika af inkluderede studier.

FGFR1

: fibroblast vækstfaktor receptor 1;

FGFR2

: fibroblast vækstfaktor receptor 2; NSCLC: ikke-småcellet lungekræft; SQLC: planocellulært lungekræft; OTSCC: oral tunge skælcellecarcinom; FISH: fluorescens in situ hybridisering; CISH: kromogen in situ hybridisering; SISH: sølv in situ hybridisering; qPCR: kvantitativ polymerase kædereaktion; aCGH: assay komparativ genomisk hybridisering; SNP: enkeltnukleotidpolymorfi; N /A:. Ikke relevant

doi: 10,1371 /journal.pone.0105524.s004

(DOCX)

tabel S2.

Samlet og undergruppe analyse af FGFR genamplifikation prævalens.

FGFR1

: fibroblast vækstfaktor receptor 1;

FGFR2

: fibroblast vækstfaktor receptor 2; NSCLC: ikke-småcellet lungekræft; SQLC: planocellulært lungekræft; OSCC: oral skælcellecarcinom; OTSCC: oral tunge skælcellecarcinom; FISH: fluorescens in situ hybridisering; CISH: kromogen in situ hybridisering; SISH: sølv in situ hybridisering; PCR: polymerase kædereaktion; aCGH: assay komparativ genomisk hybridisering; SNP: enkeltnukleotidpolymorfi; N /A: ikke relevant; PDAC:. Bugspytkirtlen duktalt adenokarcinom

doi: 10,1371 /journal.pone.0105524.s005

(DOCX)

Tjekliste S1. .

PRISMA erklæring

doi: 10,1371 /journal.pone.0105524.s006

(DOC)

Tak

Vi takker Mary Smith (ph.d.) for sprog redigering.