PLoS ONE: SNP rs931794 i 15q25.1 er forbundet med lungekræft Risiko: En Sygehus-Based Case-Control Study og Meta-analyse

Abstrakt

Baggrund

Lungekræft er en af ​​de mest almindelige menneskelige ondartede sygdomme og den hyppigste årsag til kræft død på verdensplan. Den rs931794, en SNP placeret i 15q25.1, er blevet foreslået at være forbundet med risiko lungekræft. Ikke desto mindre er flere genetiske associationsstudier givet kontroversielle resultater.

Metoder og Resultater

Et hospital-baseret case-kontrol undersøgelse med 611 tilfælde og 1062 kontroller afslørede variant af rs931794 var relateret til øget lungekræft risiko. Stratificeret analyser afslørede G allelen var signifikant associeret med risiko for lungekræft blandt rygere. Efter meta-analyse, herunder 6616 tilfælde og 7697 kontroller bekræftede relevansen af ​​rs931794 variant med øget risiko lungekræft igen. bør tages heterogenitet i betragtning ved fortolkningen af ​​konsekvenserne. Stratificeret analyse fundet etnicitet, histologisk type og genotype metode var ikke kilderne til mellem-studie heterogenitet. Yderligere følsomhedsanalyse viste, at undersøgelsen “Hsiung et al (2010)” kunne være den største bidragyder til heterogenitet. Kumulativ meta-analyse viste tendensen var stigende grad indlysende med at tilføje undersøgelser, der bekræfter den signifikant sammenhæng.

Konklusioner

Resultater fra vores aktuelle case-kontrol undersøgelse og metaanalyse tilbydes indsigt i sammenhæng mellem rs931794 og risiko for lungekræft, hvilket antyder variant af rs931794 kan være relateret med øget risiko lungekræft

Henvisning:. Wang Q, Ke J, Song Q, Hu W, Lu X, Wang Z, et al. (2015) De SNP rs931794 i 15q25.1 er forbundet med lungekræft Risiko: En Sygehus-Based Case-Control Study og meta-analyse. PLoS ONE 10 (6): e0128201. doi: 10,1371 /journal.pone.0128201

Academic Redaktør: Peiwen Fei, University of Hawaii Cancer Center, UNITED STATES

Modtaget: Januar 3, 2015; Accepteret: April 24, 2015; Udgivet 16. juni, 2015

Copyright: © 2015 Wang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af National Natural Science Foundation of China 81372407 til QS; https://isisn.nsfc.gov.cn/egrantindex/funcindex/prjsearch-list. Den bidragyder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft er en af ​​de mest almindelige humane ondartede sygdomme og den hyppigste årsag til cancer-relaterede dødsfald i vestlige samfund. Den tegner sig for 87697 dødsfald i hanner og 70389 dødsfald i hunner af amerikansk i 2009 [1]. De incidens og dødelighed af lungekræft er steget hastigt i udviklingslandene i de sidste par år. I Kina, dødeligheden for lungekræft er fra 0,07 ‰ i 1970’erne til 0,4 ‰ i 2000 [2]. Miljø faktorer såsom rygning, forurening og livsstil er blevet etableret for at ændre risikoen for kræft [3,4,5,6,7] Akkumulerende beviser angives at tobaksrygning udgør ca. 80% af patienter med lungecancer [8], men kun en lille brøkdel af storrygere udvikle lungecancer, tyder de individuelle genetiske faktorer kan påvirke modtagelighed for lungekræft.

et studie undersøgte en lungekræft højrisiko-familien og foreslog generne af familiær lungekræft lå i 6q23 -25 [9]. Ikke desto mindre kunne resultatet ikke være den samme i andre familier med høj risiko og ca. 1% af patienterne har eksplicit lungekræft familiens historie. I de senere år blev en masse undersøgelser designet til at screene kandidat modtagelighed gener af lungekræft, og de fleste af dem fokuseret på gener teoretisk involveret i cellevækst, apoptose og migration. Trods mange forsøg for de seneste år, blev de specifikke biomarkører for risici lungekræft stadig ikke identificeret. Da undersøgelser af kandidatgener ikke har fået de ønskede resultater, forskerne udforskede bidrag af fælles lav penetrans gener i stedet for høj penetrans gener. Hele genomet forbindelsesundersøgelse (GWAS) har bidraget til identifikation af genetiske varianter i forbindelse med sygdommen uden forståelse af genfunktioner. Til dato har flere store GWAS for lungekræft identificeret flere fælles single nukleotid polymorfier (SNP) på kromosomer 15q25.1 [10,11,12]. SNP’eme nicotenic acetylcholin receptorunderenheder i 15q25.1 er blevet bekræftet at være i association med risiko lungekræft. Den rs931794, beliggende i aminoglycosidphosphotransferase domæne indeholdende 1 (

AGPHD1

) gen, som er involveret i klyngen af ​​cholinerge nicotenic receptorunderenhed gener, er blevet formodes at være forbundet med risiko lungekræft. Der er gennemført en række epidemiologiske undersøgelser for at undersøge sammenhængen mellem rs931794 og risiko for lungekræft i forskellige befolkningsgrupper [13,14,15,16]. Men resultaterne af disse undersøgelser er uforenelige. Vanskeligheden ved replikation var delvis skyldes den beskedne effekt af rs931794 polymorfi. Desuden kan genetiske associationsstudier med begrænset befolkning har en mangel på magt til at demonstrere foreningen. Ikke desto mindre, metaanalyse, et statistisk værktøj til at kombinere data for mere robust estimering, kunne klarlægge ufyldestgørende genetiske forbindelsesundersøgelser. I denne undersøgelse har vi forsøgt at vurdere potentielle modtagelighed rs931794 med risiko lungekræft. Vi har designet en case-kontrol undersøgelse for at vurdere forholdet i en Han kinesiske befolkning. Desuden har vi foretaget en meta-analyse, der kombinerer resultater fra publicerede artikler og vores aktuelle undersøgelse case-kontrol, for at give en mere præcis vurdering af sammenhængen mellem rs931794 og risikoen for lungekræft.

Materialer og metoder

undersøgelse befolkninger

undersøgelsen følger de Strega retningslinjer [17] for indberetning af genetiske associationsstudier. Vi indskrevet i alt 611 nye diagnosticerede patienter med lungecancer som cases fra Tongji Hospital i Huazhong Universitet for Videnskab og Teknologi, Wuhan, Kina mellem 2009 og 2011. skriftligt informeret samtykke blev opnået fra hver deltager på tidspunktet for indskrivning. I mellemtiden, personoplysninger om demografiske funktioner, herunder alder og køn, og potentielle påvirkningsfaktorer, såsom rygning status, blev opfattet gennem spørgeskemaer. Alle tilfælde skulle have histologisk bekræftet lungekræft og ikke modtaget nogen behandling før blodprøvetagning. De histologiske typer af lungekræft er kategoriseret efter klassifikationssystem WHO og klassificeret som ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) og småcellet lungecancer (SCLC) [18]. Kontroller blev frekvens matchet med sager efter køn og alder (interval på 5 år). De var kræft-fri individer udvalgt blandt lægeundersøgelse program på samme sygehus i samme periode som patienterne blev inkluderet, uden historie for alvorlig luftvejssygdom og andre kræft. En del af vores kontroller overlappede med de emner rapporteret af Zhu et al [19]. Svarprocenten for kontrolpersoner var 92,0%. Den etiske komité af Tongji Hospital Huazhong Universitet for Videnskab og Teknologi godkendt denne undersøgelse, der blev gennemført i overensstemmelse med de retningslinjer, der er skitseret i Helsinki-erklæringen. Alle deltagere var ubeslægtede Han etniske kinesere i samme region. En 5-ml prøve perifert blod blev opsamlet fra alle tilmeldte deltagere.

DNA isolation og genotype

Genomisk DNA blev isoleret fra perifert blod prøve ved hjælp af RelaxGene Blood System DP319-02 (Tiangen, Beijing , Kina) ifølge producentens instruktioner. Den TaqMan SNP genotypebestemmelsesassay (Applied Biosystems, Foster City, CA), blev på en 7900HT Hurtig Real-Time PCR System (Applied Biosystems, Foster City, CA) anvendes til at påvise polymorfi af rs931794. For kvalitetskontrol, blev 5% af duplikerede prøver tilfældigt sekventeret for at vurdere reproducerbarheden, med en konkordans på 100%.

Statistisk analyse

t

test Fisher eksakt test, og

χ

2

-test blev anvendt til at estimere forskelle i fordelingen af ​​demografiske variabler, potentielle påvirkningsfaktorer og genotyper mellem cases og kontroller, hvor det er relevant. Associationen mellem rs931794 og lungekræft modtagelighed blev estimeret ved at beregne odds ratio (OR) og 95% konfidensinterval (CI). Den genotypiske OR og dets 95% CI blev beregnet efter justering for alder, køn og rygning status i henhold logistisk regressionsmodel. Vi definerede tidlig debut sager som der var = 50,0 år for at undersøge sammenhængen mellem SNP og tidlig debut af kræft. For at undgå de forudsætninger om genetiske modeller, dominerende, recessive og additiv model for rs931794 i forbindelse med lungekræft blev analyseret. Hardy-Weinberg ligevægt blev vurderet ved godhed-of-fit

χ

2

test for genotyper i kontrolgruppen [20]. Alle ovenstående statistiske analyser blev udført på SPSS V12.0.

Meta-analyse af rs931794 i forbindelse med lungekræft modtagelighed

For yderligere at bekræfte relevansen af ​​rs931974 med lungekræft modtagelighed, en meta -analyse herunder offentliggjorte artikler og vores nuværende undersøgelser blev gennemført. For at sikre den stramning af denne aktuelle metaanalyse, vi designet og rapporteres det i henhold til de foretrukne Reporting Produkter til systematiske reviews og meta-analyser (PRISMA) erklæring [21] og checklisten er vist i S1 tabel. Systematiske edb søgninger i PubMed, EMBASE og ISI Web of Science-databaser uden sprog begrænsning blev udført (op til marts 7, 2015) ved Q.Song og J. Ke. Følgende søgeord blev udnyttet ‘rs931794, AGPHD1, CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 eller 15q25.1’ kombineret med ‘lungekræft, lungekræft’. Søgningen blev begrænset til humane undersøgelser. Alle kvalificerede undersøgelser blev hentet, og deres bibliografier blev kontrolleret for yderligere relevante publikationer. Hvor utilstrækkelige data var tilgængelige i forsøg publikationer og upublicerede forsøg, vi kontaktede efterforskere for at få data. Inklusionskriterierne var: (1) case-kontrol eller nested case-kontrol undersøgelse med fokus på forholdet mellem rs931794 og lungekræft risiko; (2) Forudsat tilstrækkelige data til beregning af genotypiske OR og tilsvarende 95% CI, herunder det samlede antal lungekræft tilfælde og kontroller, som samme som antallet af sager og kontroller for hver genotyper (3) Undersøgelser med artikler i fuld tekst. Eksklusionskriterier inkluderet: (1) anmeldelser, tutorials og breve; (2) ikke case-control studier; (3) dyreforsøg; (4) utilstrækkelige data blev rapporteret som antallet af sager og kontroller uden genotype data (5) duplikere data. Når den samme patientpopulation blev brugt i flere publikationer, blev kun det seneste, største eller fuldstændig undersøgelse valgt. Hvis mere end en etnisk befolkning blev indrulleret i en undersøgelse, blev hver population betragtes som en uafhængig undersøgelse.

Oplysninger blev omhyggeligt udvundet alle berettigede studier. Dataudtræk blev gjort uafhængigt af to af forfatterne (Q. Wang og W. HU). Følgende data blev indsamlet fra hver undersøgelse: første forfatterens navn, udgivelsesår, land, etnicitet af befolkningen, genotypebestemmelsesmetoder, histologisk type, køn, rygning status, OR observeret i de primære studier, HWE (Hardy-Weinberg ligevægt), hyppighed af genotyper i cases og kontroller. To korrekturlæsere (J. Ke og X. Lu) uafhængigt udført kvalitetsvurderingen med Newcastle-Ottawa Scale [22] (NOS) til observationsstudier. NOS inkluderet 8 varer som er kategoriseret i tre perspektiver: udvælgelse af studiegruppen, sammenligneligheden og eksponering af interesse. Kvaliteten af ​​undersøgelserne blev scoret som følger: højst 1 point for hvert element i udvælgelsen og eksponering perspektiver og højst 2 point i sammenligneligheden. Uenighed blev behandlet af drøftelser mellem de to forfattere. Hvis de to forfattere ikke kunne nå til enighed, blev en anden forfatter (Q. Sang) konsulteres for at løse striden og en endelig beslutning ville følge af flertallet af stemmerne.

Hardy-Weinberg ligevægt blev først anslået i kontrollerne for hver undersøgelse ved hjælp af

χ

2

test i første omgang, og p-værdi 0,05 blev betragtet som en væsentlig uligevægt [20]. Yderste periferi og tilsvarende 95% CIs var ansat til at vurdere styrken af ​​sammenhænge mellem rs931794 og risiko for lungekræft. Vildtype AA blev betragtet som en reference. De genetiske sammenligninger inkluderet homozygote model (GG versus AA), heterozygot model (AG versus AA), dominerende model (GG + AG versus AA), recessiv model (GG versus AG + AA, med henvisning til AG + AA) og et additiv ” per-allel “modellen blev også overvejet. For additiv model blev snesevis af 0, 1 og 2 er tildelt til genotype GG, AG og AA hhv. De pr-allale yderste periferi blev beregnet ved logistisk regressionsmodel. I denne meta-analyse, vurderede vi heterogenitet af Cochran Q-test [23,24] og

jeg

2

statistik [23]. Heterogenitet blev betragtet signifikant på

P

0,1 af Cochran Q-test. De følgende tærskler blev anvendt til at kvantificere

jeg

2

metrisk:

jeg

2

= 0-25%, ingen heterogenitet;

jeg

2

= 25-50%, moderat heterogenitet;

jeg

2

= 50-75%, stor heterogenitet;

jeg

2

= 75-100%, ekstrem heterogenitet. Hvis der blev opdaget en betydelig heterogenitet (

P

0,1), den tilfældige effekter model (DerSimonian og Laird metode) [25] i stedet for den faste effekter model (Mantel-Haenszel metode) [26] blev anvendt til at kombinere data fra undersøgelser. Kvadratroden af ​​

tau

2

var standardafvigelsen af ​​underliggende effekter på tværs undersøgelser og anvendes til at estimere heterogenitet uafhængigt af stikprøvestørrelsen. Jo mindre

tau

er, jo mindre heterogenitet mellem studier. For at undersøge kilderne til mellem-studie heterogenitet, vi gennemførte stratificeret analyse ifølge etnicitet, histologisk type og genotype metode. Med henblik på at vurdere virkningen af ​​en enkelt undersøgelse af poolede OR og bekræftelse stabilitet af resultaterne blev følsomhedsanalyser udført for at gentage analyser ved sekventiel fjernelse af individuelle undersøgelser [27]. Kumulativ analyse blev udført for at undersøge udviklingen mellem rs931794 polymorfi og risiko for lungekræft med ophobning af undersøgelser af offentliggjorte år. Funnel plots og Egger test [28,29] blev brugt til at udforske tilstedeværelsen af ​​publikationsbias. Trim-og-fill-metoden blev implementeret for at evaluere række potentielt manglende undersøgelser og vurdere effekten af ​​publikationsbias på meta-analyse [30]. Alle

P

værdier er tosidede med et betydeligt niveau på 0,05, undtagen Cochrane Q-test for heterogenitet (

P

0,1). Alle de statistiske test, der anvendes i vores meta-analyse blev udført med STATA version 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX) og R 3.1.1 (R Development Core Team, Wien, Østrig).

Resultater

Resultater af case-kontrol undersøgelse

i alt 611 tilfælde af lungekræft og alders- og køn-matchede 1062 kontroller blev inkluderet fra 2009 til 2011. De relevante karakteristika for forsøgspersoner blev anført i tabel 1 . Som vist i tabel 1, mænd var 68,6% i de tilfælde, sammenlignet 70,2% i kontrol. Gennemsnitsalder var 61,5 år for tilfælde og 61,0 år for kontrol. Der var ingen signifikant forskel mellem sagen og kontrolgruppen med hensyn til køn (

P

= 0,475) og alder (

P

= 0,155) fordeling. Flere rygere blev præsenteret blandt sager sammenlignet med kontroller som forventet (53,0% blandt sager versus 43,1% blandt kontroller,

P

0,001). Blandt de sager, blev 427 (69,9%) er klassificeret som NSCLC og 184 (30,1%) som småcellet lungekræft.

Hyppigheden af ​​genotyper i kontrollerne var i overensstemmelse med Hardy-Weinberg ligevægt (

P

= 0,921). Men genotypen fordeling var markant forskellig mellem cases og kontroller (

P

= 0,001). Tabel 2 viste fordelingen af ​​rs931794 polymorfi i tilfælde og kontroller. Logistisk regressionsanalyse indikerede, at GG genotype bærere havde 1,813 gange forhøjet risiko for at udvikle lungekræft sammenlignet med AA genotype bærere. Vi kombinerede GG med AG i G luftfartsselskab gruppen for at øge statistisk styrke til at evaluere relevansen af ​​rs931794 med risiko lungekræft. Den øgede risiko for lungekræft blev opdaget i dominerende sammenligning med justeret OR var 1,250 (95% CI, 1,014-1,540). Desuden G allelen var statistisk signifikant med øget risiko for lungekræft i den additive model og allel model. Vi repræsenterede yderligere analyse begrænset til tilfælde med histologisk bekræftet NSCLC. Lignende betydelig relation og svagere genetiske effekt blev fundet i NSCLC. Selvom dominerende model ikke kunne påvise sammenhængen mellem rs931794 polymorfi og risikoen for lungekræft, blev signifikant øget risiko for lungekræft fundet i additive model (justeret OR, 1,269; 95% CI, 1,071-1,505) og allel model (justeret OR, 1,258 ; 95% CI, 1,056-1,497)

relevansen af ​​rs931794 genotyper med risiko lungekræft blev yderligere undersøgt med stratificering ved at ryge status, alder og køn (se S2 tabel).. Blandt ikke-rygere, eller pr-G allelen var 1,237 (95% CI, 0,998-1,534) under additiv model. Men blandt rygere, sås øget risiko for lungekræft blandt G allel luftfartsselskaber med pr-G OR af 1,314 (95% CI, 1,061-1,627). Når stratificeret efter median alder (alder = 61,0, alder 61,0), blev signifikant sammenhæng af rs931794 med risiko lungekræft findes i begge aldersgrupper under den additive model. Den rs931794 blev relateret til risiko for lungekræft blandt folk over 50 år. Relationen var ikke bemærkelsesværdigt blandt folk yngre end 50 år (OR, 1,378; 95% CI, 0,919-2,067). Ifølge køn, blev ingen sammenhæng mellem rs931794 og lungekræft modtagelighed observeret hos kvinder, men relevansen af ​​rs931794 med lungekræft modtagelighed var signifikant hos mænd (eller 1,294; 95% CI, 1,078-1,553)

Resultater af metaanalyse

undersøgelse karakteristika.

Efter udelukkelse af dubletter og irrelevante studier (se S1 fig), 4 publicerede artikler [13,14,15,16] plus aktuelle undersøgelse, herunder 6616 tilfælde og 7697 kontroller udforsker forholdet mellem rs931794 og lungekræft modtagelighed blev identificeret i henhold til inklusionskriterierne i metaanalysen. Referencerne i flowdiagrammet blev placeret i S1 Appendiks. En anden to store GWAS, Hung [10] og Thorgeirsson [11] blev udelukket på grund af deres utilstrækkelige data til beregning af yderste periferi efter vi har undladt at indhente de nødvendige data fra tilsvarende forfattere ved at kontakte dem via e-mails. Schwartz [13] vurderede forhold af rs931794 polymorfi med risiko lungekræft og forudsat data i kaukasiere og afrikansk-amerikanske befolkning, så vi delte den i to studier. Af de 6 studier blev 4 undersøgelser udført blandt asiater, en undersøgelse blandt kaukasiere og en undersøgelse blandt afrikansk-amerikanske befolkning. De fleste af de inkluderede studier opdaget rs931794 polymorfi under anvendelse Taqman assay undtagen Truong [15]. To af de inkluderede studier kun inkluderede patienter med NSCLC, mens andre inkluderede patienter uden histologisk begrænsning. Genotyper af rs931794 i kontroller blev indrømmes med Hardy-Weinberg ligevægt for alle inkluderede studier. Detaljerede oplysninger om disse artikler blev opført i tabel 3. Den anslåede score på inkluderet undersøgelser fra 6 til 7 (de detaljerede oplysninger viste i S3 tabel).

Samlet meta-analyse af rs931794 i relevansen af risikoen for lungekræft.

tabel 4 er angivet de vigtigste konsekvenser af de samlede analyser. Der var betydelig heterogenitet i alle genetiske sammenligninger undtagen heterozygote og dominerende sammenligning. Den tilfældige effekter model blev anvendt til pool data, når betydelig heterogenitet eksisterede. Samlet set relevans rs931794 variant med øget risiko for lungekræft blev observeret i dominerende model (OR, 1,143; 95% CI, 1,068-1,224; vist i figur 1). Desuden G allelen var statistisk signifikant med øget risiko for lungekræft i homozygot, heterozygot, additive model og allel model. Metaanalysen viste lignende resultater til vores case-kontrol undersøgelse

Fixed-effekter samlet OR = 1,14, 95% CI = 1,07-1,22, P. 0,001; P

heterogenitet = 0,172.

Stratificeret analyse.

Der var betydelig heterogenitet i meta-analyse. Asiater blev indrulleret i fire undersøgelser, kaukasiere og afrikansk-amerikanske løb befolkning hver blev indskrevet i en undersøgelse. Efter stratificering af etnicitet, betydelig heterogenitet stadig eksisterede under homozygot, recessive, additiv og allele modeller. I stratificeret analyse baseret på histologisk type, undersøgelserne inkluderede patienter uden histologisk restriktion var alle fra asiaterne, så resultaterne var de samme som analyse stratificeret efter etnisk oprindelse. Undersøgelser tilmeldt NSCLC sager ikke blev samlet i stratificeret analyse på grund af begrænset antal undersøgelser. Ifølge genotype metode blev heterogenitet stadig ikke fjernet, hvilket indikerer genotype metode blev usandsynlig kilde heterogenitet.

Følsomhedsanalyse og kumulativ metaanalyse.

Da fandtes betydelig heterogenitet i metaanalyser, følsomhed analyse blev udført for at gentage analyser ved sekventiel fjernelse af individuelle undersøgelser for at undersøge indflydelsen af ​​en enkelt undersøgelse af den poolede estimering og vurdere stabiliteten af ​​resultatet. De detaljerede oplysninger om følsomhedsanalyse under dominerende model blev opført i tabel 5. Følsomhedsanalysen viste poolede yderste periferi og 95% CIs blev ikke ændret før og efter udelukke af hver undersøgelse i dominerende sammenligning med angivelse af robustheden af ​​den aktuelle meta-analyse ( se i S2 fig). Hsiung [16] var den største bidragyder af heterogenitet i dominerende model (

jeg

2

= 35,4%,

P

= 0,172), efter fjernelse af undersøgelse, heterogenitet stærkt reduceret (

jeg

2

= 0,0%,

P

= 0,499). Det kunne gøres rede for forskellige inklusionskriterier blandt de inkluderede studier. Da Hsiung indskrevet lungekræfttilfælde fra aldrig-ryger hunner med adenocarcinom, mens andre rekrutteret patienter uden sådanne strenge kriterier. Lignende resultat blev set i additiv sammenligning, at ingen enkelt undersøgelse ændret den poolede OR markant og Hsiung var bidragyder til heterogenitet.

Den kumulative meta-analyse blev udført for at undersøge udviklingen mellem rs931794 polymorfi og lungekræft risikere med ophobning af undersøgelser af offentliggjorte år. Som vist i figur 2, tendensen til betydelige forhold blev mere og mere indlysende over tid i den dominerende model. I mellemtiden er den 95% CI for de sammenfattede OR var smallere med stigningen i antallet af undersøgelser, tyder resultatet var mere og mere præcist med tiden tilføje studier. Lignende resultater blev set i andre genetiske sammenligninger.

Offentliggørelse Bias.

tragt plot af dominerende model viste asymmetriske fordeling af de inkluderede studier, hvilket indikerer at der kan være nogle upublicerede artikler ikke var inkluderet i meta-analysen (vist i fig 3). Vi inkluderede 5 studier på grund af strenge inklusionskriterier. Sterne et al [31] foreslog kun at anvende test af tragt plot asymmetri metoder, hvis der er ti eller flere uafhængige undersøgelser. Cochrane Handbook for Systematic Anmeldelser af Interventioner [32] også foreslået disse metoder bør kun anvendes, når der var mindst 10 undersøgelser indgår i metaanalysen, fordi når der var færre undersøgelser magt testene er for lav til at skelne chance fra real asymmetri. For at bevare integriteten og give læserne med fuldt forståelse for vores meta-analyse, resultaterne af Egger test og trim og fylde metode blev placeret i underbyggende oplysninger (vist i S4 tabel).

diskussion

på grund af de inkonsistente resultater af sammenhængen mellem rs931794 og risikoen for lungekræft rapporteret af forskellige forskere, vi gennemført en case-kontrol undersøgelse og meta-analyse for at klarlægge de reelle forhold mellem rs931794 genotyper og risiko for lungekræft . I denne undersøgelse fandt vi rs931794 var relateret med risiko for lungekræft i case-kontrol undersøgelse udført i den kinesiske befolkning. Yderligere metaanalyse kombinere data fra offentliggjorte artikler og vores nuværende undersøgelser viste denne SNP kan være relateret med risiko lungekræft. Så vidt vi ved, er dette meta-analyse var den første undersøgelse kombinerer publicerede artikler til at repræsentere sammenslutningen af ​​rs931794 med risiko lungekræft.

CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4

, den nicotenic acetylcholin receptorunderenheder, koder for proteiner, der danner receptorer udtrykt i neuroner og andre væv, især respiratorisk epitel, pulmonal neuroendokrine celler og lungecancerceller [33]. Receptorerne bindes til nikotin, N’-nitrosonornicotin og andre potentielle carcinogener, hvilket fører til genetiske mutationer og neoplastisk transformation [34]. SNPs i

CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4

kunne være i stand til at påvirke bindingen funktion, således påvirke individuel risiko for lungekræft. Desuden, Tournier [35] fandt nocitinic acetylcholinreceptorer aktivt bidraget til såret reparationsprocessen af ​​de respiratoriske epitelceller ved at modulere intracellulær calcium i celler. Krais og hans kolleger [36] fundet nicotinacetylcholinreceptorer også spillet en vigtig rolle i carcinogenese ved at modulere adhæsion og motilitet i respiratoriske epitelceller. Det foreslås, at SNPs i

CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4

klynger af neotenic acetylcholin receptor subunit gener kan påvirke individuelle kræft modtagelighed ved at ændre receptor nikotin bindende funktion, normal celledeling, cellevandring og sårheling.

AGPHD1

gen er involveret i

CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4

klynger og formodes at være forbundet med risiko lungekræft. Den rs931794, som tilhører

AGPHD1

gen, er placeret på 15q25.1 og er blevet identificeret som formodede gener involveret i modtagelighed for lungekræft. Den rs931794 ligger i intron region

AGPHD1

, kan spille en vigtig rolle i transskription regulering og dermed indflydelse på

AGPHD1

udtryk. Selv om

AGPHD1

in vivo funktion er ukendt, og ingen funktionel rapport om rs931794 foreslår vi hypotesen baseret på tidligere undersøgelser, at rs931794 kan ændre aktiviteten af ​​visse medlemmer af neotenic acetylcholin receptorer og dermed påvirke lungekræft incidens . Men flere genetiske associationsstudier nåede særskilte konklusioner for de seneste par år.

I denne undersøgelse har vi først gennemført en case-kontrol undersøgelse af den kinesiske befolkning. Logistisk regressionsanalyse viste, at den øgede risiko var i forhold til de GG bærere forhold til AA bærere, og lignende resultater blev også fundet under dominant, recessiv, tilsætningsstof og allele modeller. Yderligere analyse begrænses med histologisk bekræftet NSCLC sager fundet svagere genetisk effekt og signifikant sammenhæng af rs931794 med risiko lungekræft. Stratificerede analyser efter rygning status, alder og køn blev gennemført. Resultaterne viste G allelen var forbundet med risiko for lungekræft blandt rygere. Det var mærkeligt, at variant allel tendens til at inddrage i lungekræft risiko hos ikke-rygere, selvom tendensen ikke nåede signifikant. Dette resultat kan tegnede sig for den relativt lille stikprøve. Der var imidlertid flere undersøgelser afslørede genetiske inddragelse af rs931794 i risiko lungekræft blandt rygere i stedet for ikke-rygere. Schwartz og kolleger [13] fandt variant af rs931794 var ikke signifikant associeret med risiko lungekræft hos ikke rygere blandt kaukasiere og afrikanske amerikanere. Ikke desto mindre risiko var signifikant relateret til rs931794 i nogensinde rygere. Blandt asiatiske aldrig Ryge hunner, Hsiung [16] fandt, at risikoen ikke var statistisk signifikant med varianten. Ito og kolleger [14] nåede til samme konklusion blandt japansk. Den meta-analyse gennemført af M Gu [37] fundet

AGPHD1

rs8034191 var risikovægtede giver faktorer for lungekræft. Den meta-regressionsanalyse viste en forening af polymorfi med lungekræft hos patienter med højere rygning sats. Flere undersøgelser har vist, at

CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4

klynge af neotenic acetylcholin receptor subunit gener har også en rolle i nikotin afhængighed [38,39,40], og varianten i denne genetiske region kan øge lungekræft risiko gennem rygning [40,41]. Den signifikant association blandt rygere kan være på grund af rs931794 modulerer rygning adfærd og øger dermed risikoen for lungekræft indirekte. Da mænd var mere tilbøjelige til at være rygere, forholdet mellem rs931794 med risiko lungekræft var signifikant blandt mænd, men ikke blandt kvinder. Med hensyn til aldersgruppe, blev rs931794 relateret til risiko for lungekræft blandt mennesker over 50 år, men forholdet var ikke signifikant blandt folk yngre end 50 år. Det er ikke indrømmes med det synspunkt, at genetisk modtagelighed er relateret til tidlig indtræden af ​​sygdom. Som nævnt ovenfor, SNPs i

CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4

klynge af neotenic acetylcholin receptor subunit gener kan påvirke individuelle lungekræft modtagelighed direkte ved at påvirke slimhinden reparation eller indirekte ved at påvirke rygeadfærd. Uanset hvad, disse SNP’er spiller en vigtig rolle i exogent carcinogener-induceret carcinogenese, hvilket tager tid, der skal udføres. Dette kan være grunden til, at forholdet mellem rs931794 med risiko lungekræft var positiv blandt den ældre gruppe, men ikke yngre gruppe.

Følgende meta-analyse, herunder 6616 tilfælde og 7697 kontroller kombineret tidligere publicerede artikler og vores aktuelle undersøgelse var gennemført med henblik på at vurdere den reelle sammenhæng mellem rs931794 og risiko for lungekræft. Samlet resultat foreslog alle de genetiske modeller kunne give G allel i relevansen af ​​risiko lungekræft, undtagen recessiv model. Den meta-analyse af rs931794 beviste lignende forhold med risiko lungekræft til den aktuelle case-kontrol undersøgelse. Men indlysende mellem-studie heterogenitet i meta-analysen bør overvejes, når der forklarer resultater og drage konklusioner. Heterogenitet blev ikke reduceret i yderligere stratificeret analyse ifølge etnicitet, histologisk type og genotype metode under homozygot, recessive, additiv og allel model.