PLoS ONE: klasse I og klasse II histondeacetylaser er potentielle terapeutiske mål til behandling af kræft i bugspytkirtlen

Abstrakt

Baggrund

Kræft i bugspytkirtlen er en yderst ondartet sygdom med en ekstremt dårlig prognose. Histondeacetylaseinhibitorer (HDACi) har vist lovende antitumoraktiviteter mod prækliniske modeller af bugspytkirtelkræft, enten alene eller i kombination med kemoterapeutiske midler. I denne undersøgelse, vi søgte at identificere klinisk relevante histondeacetylaser (HDAC) til at guide udvælgelsen af ​​HDAC-hæmmere (HDACi) skræddersyet til behandling af kræft i bugspytkirtlen.

Metode

HDAC-ekspression i syv kræft i bugspytkirtlen cellelinjer og normale humane pancreas duktale epitelceller blev bestemt ved Western blotting. Antitumor interaktioner mellem klasse I- og klasse II-selektive HDACi blev bestemt ved MTT assays og standard isobologram /CompuSyn software analyser. Virkningerne af HDACi på celledød, apoptose og cellecyklus, og histon H4, a-tubulin, p21, og γH2AX niveauer blev bestemt ved kolonidannelse assays, flowcytometri analyse og Western blotting, henholdsvis.

Resultater

de fleste klasser i og II HDAC’er blev påvist i pancreas cancer cellelinjer, omend på forskelligt niveau. Behandlinger med MGCD0103 (en klasse I-selektive HDACi) resulterede i dosisafhængig vækststandsning, celledød /apoptose, og standsning af cellecyklus i G2 /M-fase, ledsaget af induktionen af ​​p21 og DNA dobbelt-strenget pauser (DSB’er). I modsætning hertil MC1568 (en klasse IIa-selektiv HDACi) eller Tubastatin A (a HDAC6-selektiv inhibitor) viste minimale virkninger. Når de kombineres samtidigt, MC1568 væsentligt forbedret MGCD0103-induceret vækst anholdelse, celledød /apoptose, og G2 /M cellecyklus anholdelse, mens Tubastatin En kun synergistisk forbedret MGCD0103-induceret vækst anholdelse. Selvom MC1568 eller Tubastatin A alene havde ingen tydelige effekter på DNA DSBs og p21 udtryk, deres kombination med MGCD0103 resulterede i kooperativ induktion af p21 i cellerne.

Konklusion

Vores resultater tyder på, at klasser jeg og II HDACs er potentielle terapeutiske mål for behandling af kræft i bugspytkirtlen. Derfor behandle kræft i bugspytkirtlen med pan-HDACi kan være mere fordelagtig end klasseværelser eller isoform-selektive hæmmere

Henvisning:. Wang G, han J, Zhao J, Yun W, Xie C, Taub JW, et al . (2012) klasse I og klasse II histondeacetylaser er potentielle terapeutiske mål for behandling af kræft i bugspytkirtlen. PLoS ONE 7 (12): e52095. doi: 10,1371 /journal.pone.0052095

Redaktør: Surinder K. Batra, University of Nebraska Medical Center, USA

Modtaget: April 12, 2012; Accepteret: November 9, 2012; Udgivet: December 14, 2012