Abstrakt
Baggrund
Hypermethylering af CpG øer i tumorsuppressorgen spiller en vigtig rolle i carcinogenese. Mange undersøgelser har vist, at hypermethylering i promotorregionen af
RARp
gen kunne findes med høj forekomst i tumorvæv og autologe kontroller såsom tilsvarende ikke-tumor lungevæv, spyt og plasma af NSCLC-patienter. Men med det lille antal fag indgår i det enkelte studie, den statistiske styrke er begrænset. Derfor vi udførte denne meta-analyse til yderligere æsler forholdet mellem methylering prævalens mellem kræft væv og atuologous kontroller (tilsvarende ikke-tumor lungevæv, spyt og plasma).
Metoder
publiceret artikler om
RAR
gen promoter hypermethyltion blev identificeret ved hjælp af en systematisk søgestrategi i PubMed, EMBASE og CNKI databaser. Den samlede odds ratio (OR) på
RAR
promotor methylering i lungekræft væv versus autologe kontroller blev beregnet.
Resultater
Endelig elleve artikler, herunder 1347 tumor vævsprøver og 1137 autologe kontroller blev inkluderet i denne meta-analyse. Den samlede odds ratio på
RAR
promotor methylering i kræftvæv var 3,60 (95% CI: 2,46-5,27) sammenlignet med autologe kontroller med random-effekt model. Stærk og signifikant sammenhæng mellem tumorvæv og autologe kontrol af
RARp
gen promoter hypermethylering prævalens på tværs af studierne (Korrelationskoefficient 0,53) blev fundet.
Konklusion
RARp
promoter methylering kan spille en vigtig rolle i carcinogenese af NSCLC. Med betydelig forekomst methylering korrelation mellem tumorvæv og autolog af dette gen, kan påvisning methylering være en potentiel metode til at søge biomarkør for NSCLC
Henvisning:. Hua F, Fang N, Li X, Zhu S, Zhang W, Gu J (2014) en meta-analyse af forholdet mellem
RARp
Gene Promotor Methylering og ikke-småcellet lungekræft. PLoS ONE 9 (5): e96163. doi: 10,1371 /journal.pone.0096163
Redaktør: Qing-Yi Wei, Duke Cancer Institute, USA
Modtaget: November 27, 2013; Accepteret: April 4, 2014; Udgivet: 5 maj 2014
Copyright: © 2014 Hua et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Finansiering:. Dette projekt blev støttet af tilskud fra National Natural Science Foundation of China (til XBL) (nr 81.302.002). Videnskab og teknologi fundament af Tianjin Municipal Health Bureau (til JDG) (2010KZ040). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser
Introduktion
Lungekræft, der tegner sig for 100 millioner dødsfald og 120 millioner incidens pr år på verdensplan, er den førende årsag til kræft dødsfald [1]. Generelt er lungekræft inddelt i ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) og småcellet lungecancer ifølge patologien. Prognosen for NSCLC, der tegner sig for 80-85% af lungekræft, er dårlig på grund af manglende effektive tidlig diagnosticering metoder [2]. For nylig er CpG ø metylering af tumorsuppressorgener promotorer vist sig at være vigtigt for carcinogenese i mange former for carcinomer, herunder NSCLC [3]. DNA-methylering er en biokemisk proces, der omfatter tilsætning af en methylgruppe til thecytosine eller adenin DNA nukleotider. DNA-methylering kan påvirke transkription af tumorsuppressorgener på to måder. For det første kan den methylerede DNA fysisk hæmme bindingen af transkriptionelle proteiner til genet itsel [4]. For det andet kan være med vigtigere, kan methyleret DNA være bundet af proteiner kendt som methyl-CpG-bindende domæne proteiner (MBDs) [5]. MBD proteiner derefter rekruttere yderligere proteiner til stedet, såsom histondeacetylaser og andre kromatin remodeling proteiner, der kan modificere histoner, hvorved der dannes kompakt, inaktive kromatin, betegnet heterochromatin [6].
RARp
gen er en typisk tumorsuppressorgen kodende retinsyrereceptor beta, et medlem af skjoldbruskkirtlen-steroidhormonreceptor underfamilien, som tilhører nuklear receptor superfamilien. Proteinet kodet af dette gen kunne binde retinsyre, den biologisk aktive form af vitamin A, som medierer cellulære signallings i embryonisk morfogenese, cellevækst og differentiering [7]. Nylige undersøgelser viste, at hypermethylering i promotor-regionen i
RARp
gen kunne findes med høj forekomst i tumorvæv og autologe kontroller såsom tilsvarende ikke-tumor lungevæv (CNTLT), spyt og plasma af NSCLC-patienter. Men med det lille antal fag indgår i de enkelte studier, den statistiske styrke er begrænset. Således er en meta-analyse om forholdet af
RAR
promotor methylering mellem lungekræft væv og autologe kontroller blev gjort for bedre at identificere sammenhængen af methylering status mellem kræft væv og autologe prøver.
Metoder
Undersøgelser identifikation
proceduren for udvælgelse af de relevante artikler blev demonstreret i figur 1. Papers om
RARp
gen promoter CpG ø hypermethylering i NSCLC, udgivet før februar 2013 , blev identificeret ved at søge PubMed, EMBASE og CNKI databaser. Den “ikke-småcellet lungekræft /NSCLC” “methylaiton /hypermethlation” og “
RARp /RAR-beta
” blev brugt som MeSH og fritekst ordet, når du søger databaserne. Inklusionskriterierne: ikke-småcellet lungekræft patienter med histologi eller cytologi kropsbygning; Methyleringen blev påvist ved methylering-specifec PCR (MSP) eller kvantitativ MSP (q-MSP); Den methylering sats i kræftvæv og autologe kontrol ville blive trukket i de oprindelige undersøgelser, der indgår i denne meta-analyse. Alle potentielt relevante artikler blev vurderet i fuld tekst papir og alle henvisninger af omfattede artikler blev scannet for yderligere analyse i henhold til Cochrane håndbog for systematisk gennemgang [8].
Dataudtræk
oplysninger om de generelle karakteristika og methylering forekomsten af de oprindelige inkluderede studier blev hentet. For generelle karakteristika: Den første forfatter, udgivelsesår, tidsskrifter, race af de inkluderede emner, betyder eller median alder af de inkluderede patienter blev afsløring methylering metoder alle registrerede. For methylering prævalens i kræftvæv og autologe kontroller:
RAR
promotor methylering sats eller antal methyleret (M) og umethylerede (U) prøver i kræftvæv og autologe kontroller blev alle hentet fra de inkluderede studier. Methyleringen prævalens (MP) blev beregnet ifølge formlen PM = M /(M + U) x 100%. Alle detaljer oplysninger blev udtrukket af to korrekturlæsere (FH og NZF) og derefter kontrolleres af den tredje korrekturlæser (JDG).
Statistisk analyse
odds ratio (OR) for hver enkelt undersøgelse blev beregnet ved formlen OR = (a /b) /(c /d). (A = antal denatureret prøver i tumorvæv b = antal methylerede prøver i tumorvæv c = antal methyleret i kontrol væv og d = antal umethyleret i kontrol væv.) OR og dets konfidensintervaller 95% (CI) af
RAR
promotor hypermethylering i kræftvæv forhold til autologe kontroller (CNTLT, spyt og plasma) for de inkluderede studier blev poolede STATA /SE 11.0 (StataCorp LP, https://www.stata.com) statistik software. Statistisk heterogenitet blandt indeholdt i denne metaanalyse blev evalueret ved jeg
2 [9] .Uden signifikant heterogenitet (I
2 50%), blev den faste effekt metode til at samle data. Omvendt med betydelig heterogenitet blandt studier blev random-effekt-metoden (Dersimonian-Laird metode) taget til pool OR. Forekomsten methylering korrelation mellem cancervæv og autolog klinisk kontrol (CNTLT, sputum og plasma) blev evalueret ved Spearman rang korrelation test. Og publikationsbias blev vurderet ved Begg s tragt plot og Egger test [10]
Resultater
Generelle karakteristika af inkluderede studier
Endelig elleve artikler [11] -. [ ,,,0],21], herunder 1347 tumor vævsprøver og 1137 autologe kontroller blev inkluderet i denne meta-analyse. (Figur 1). Af de 11 artikler, der indgår i denne meta-analyse blev 6 gennemført i kinesiske fastland, 2 var i Taiwan, to i USA og en i Italien. Medianen methylering forekomsten af
RARp
genpromotoren var 47.56% og 17,50% i cancervæv og autologe kontroller, henholdsvis (tabel S1). De generelle egenskaber de inkluderede artikler blev viste i Tabel 1.
samlede resultater af denne metaanalyse
Betydelig heterogenitet blev fundet på tværs af de inkluderede studier (I
2 = 72,8 %). Blev derfor random-effekt model taget i at samle den OR. I denne meta-analyse, den poolede odds ratio på
RAR
promotor methylering i cancer væv var 3,60 (95% CI: 2,46-5,27, p = 0,000) versus autologe kontrol med random-effekt model (figur 2) . Følsomhedsanalysen blev også gjort ved at udelade en enkelt undersøgelse under random-effekt model. Men ingen væsentlige ændringer af OR, og det 95% CI blev fundet i følsomhedsanalysen, som viste, at den poolede odds ratio var ikke følsom over for en enkelt undersøgelse.
Undergruppe analyse
Med betydelig heterogenitet på tværs af de inkluderede studier (i
2 = 72,8%), undergruppen analyse af denne meta-analyse blev udført i overensstemmelse med løb (Øst-Asien, kaukasisk) og kontrol typer (tilsvarende ikke-tumor lungevæv, spyt og plasma). I undergruppen analysen, de betydelige odds
RAR
promotor methylering i tumorvæv blev kun ændret når man sammenligner med spyt (OR = 1,33, 95% CI: 0,98-1,80,
P
= 0,120), og hos patienter med kaukasisk etnicitet (OR = 2,38, 95% CI: 0,71-7,92,
P
= 0,159, tabel 2). Imidlertid bør indgåelse af spyt kontrol og kaukasisk etnicitet undergruppe fortolkes med forsigtighed, da kun to og en artikler med små motiver blev inkluderet i disse undergrupper analyse.
Methylering prævalens korrelation
prævalens methyleringen var meget højere i tumorvæv (meidan methylering prævalens 47.56%) sammenlignet med autologe kontroller (meidan methylering prævalens 17.50%) af
RARp
genet (figur 3). Og vi fandt også signifikant
RAR
gen promoter hypermethylering prævalens sammenhæng mellem tumorvæv og autologe kontrol blandt de inkluderede studier (Korrelationskoefficient 0,53) (Figur 4). Det betyder, at jo mere methylering procent i tumorvæv og mere methylering procent i autologe kontroller.
Offentliggørelse skævhed
Ingen statistisk signifikant publikationsbias blev opdaget af Begger s tragt plot og Egger tests (t = 0,70, p = 0,500) (Figur 5).
diskussion
Lungekræft er hyppigste årsag til kræft dødelighed verden med 100 millioner dødsfald og 120 millioner diagnoser i år 2009 [22]. Uden effektiv tidlig diagnose metode, prognosen for NSCLC er relativ dårlig med en 5-års overlevelsesrate på mindre end 15% [2]. CpG ø metylering af tumorsuppressorgener promotorer har vist sig at være vigtigt for carcinogenese og tidlige begivenheder i mange slags carcinomer, herunder NSCLC.
RARp
gen er en typisk anti-tumor genet, der koder retinsyrereceptor beta, et medlem af skjoldbruskkirtlen-steroidhormonreceptor underfamilien af nuklear receptor superfamilien. Proteinet kodet af dette gen kunne binde retinsyre, den biologisk aktive form af vitamin A, som medierer cellulære signallings i embryonisk morfogenese, cellevækst og differentiering. Dette gen blev altid været stilhed ved sin promotor DNA hypermethylering på sin promotor region, som fysisk kan hæmme bindingen af transkriptionelle proteiner til selve genet.
Forholdet mellem kræft væv og autologe kontroller såsom CNTLT, plasma og spyt for dette gen var ikke klart med små motiver i de enkelte studier. Så vi udførte denne meta-analyse, som kan styrke den statistiske styrke til at kvantificere foreningen hypermethylering-sygdom ved at samle data fra åbne publicerede artikler. I denne metaanalyse, vi endelig omfattede elleve artikler med 1347 tumor vævsprøver og 1137 autologe kontroller at samle odds ratio af methylering prevelance. Den samlede odds ratio på
RAR
promotor methylering i kræftvæv var 3,60 (95% CI: 2,46-5,27) sammenlignet med autologe kontroller med random-effekt model. Den undergruppe analyse af denne meta-analyse blev udført i henhold til løb (Øst-asiatiske, kaukasisk) og kontrol-typer. I undergruppen analysen, de betydelige odds
RAR
promotor methylering i tumorvæv blev kun ændret når man sammenligner med spyt (p = 0,120), og hos patienter med kaukasisk etnicitet (p = 0,159). Imidlertid bør indgåelse af spyt kontrol og kaukasisk etnicitet undergruppe fortolkes med forsigtighed, da kun to og en artikler med små motiver blev inkluderet i disse undergruppe analyser. Vi fandt også stærk og signifikant sammenhæng mellem tumorvæv og autologe kontrol af
RAR
gen promoter hypermethylering prævalens på tværs af studierne (r = 0,53). Sammenhængen viste, at jo højere methylering prævalens i plasma /spytprøver, kunne forekomsten højere methylering findes i kræftvæv hos patienter med NSCLC. Og det viste, at påvisning methylering status i plasma eller spyt kan være et nyttigt assay til diagnosticering af NSCLC uden eller med spejl invasion. Men i vores meta-analyse, alle prøver (tumorvæv, ikke-tumor lungevæv spyt og plasma) er alle kommer fra patienter med bekræftet lungekræft. Der var ingen relative persons kontrol sunde. Så lungekræft screening følsomhed og specificitet var ikke muligt at beregne i henhold til Bayes teorem.
Nogle begrænsningerne i denne metaanalyse er behov for yderligere overvejelser. Først blev signifikant heterogenitet fundet i denne meta-analyse (I
2 = 72,8%), der kan mindske den statistiske effekt af dette studie. For det andet kan co-variate methylaiton status forskellige tumorsuppressorgener også kobles og interagere med hinanden, hvilket tyder methylering analyse af et enkelt gen kan være ikke nok [23].
Som konklusion denne meta- analyse viste
RAR
promotor methylering var meget højere i tumorvæv sammenlignet med autologe kontroller, hvilket indikerer promotor hypermethylering af tumorsuppressorgen kan spille en vigtig rolle i carcinogenese af NSCLC. Med betydelig forekomst methylering korrelation, kan påvisning methylering være en potentiel stragegy til at søge biomarkør for NSCLC [24].
Støtte oplysninger
tabel S1.
procentvise methylering i hver omfattede undersøgelse
doi: 10,1371 /journal.pone.0096163.s001
(DOC)
Tjekliste S1.
Prisma tjekliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0096163.s002
(DOC)
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.