PLoS ONE: FOXM1 inducerer en global Methylering Signature der efterligner Cancer epigenome i hoved og hals pladecellecarcinom

Abstrakt

onkogen FOXM1 har været impliceret i alle større typer af human cancer. Vi har for nylig viste, at afvigende FOXM1 udtryk forårsager stamceller ved ekspansion resulterer i initiering af hyperplasi. Vi har tidligere vist, at FOXM1 regulerer

HELLS

, en SnF2 /helicase involveret i DNA methylering, implicerer

FOXM1

i epigenetisk regulering. Her har vi vist ved hjælp af primære normale humane orale keratinocytter (NOK), der opregulering af

FOXM1

undertrykte tumorsuppressorgen

p16

INK4a

(

CDKN2A

) gennem promotor hypermethylering. Knockdown af

HELLS

bruge siRNA re-aktiveret mRNA ekspressionen af ​​

p16

INK4a

samtidig nedregulering af to DNA methyltransferaser

DNMT1

DNMT3B

. Den dosisafhængige opregulering af endogent

FOXM1

(isoform B) ekspression under tumorprogression tværs et panel af normale primære NOK stammer (n = 8), dysplasier (n = 5) og hoved og hals pladecellecarcinom ( HNSCC) cellelinier (n = 11) korreleret positivt med endogene udtryk for

HELLS

,

BMI1

,

DNMT1

DNMT3B

og negativt med

p16

INK4a

involucrin. Bisulfit modifikation og methylering promotor analyse ved hjælp absolut kvantitativ PCR (MS-qPCR) viste, at opregulering af

FOXM1

signifikant induceret

p16

INK4a

promotor hypermethylering (10 gange, P 0,05) i primære NOK celler. Anvendelse af et ikke-forspænding hele genomet promotor methylering mikroarray profilering metode, viste vi, at afvigende

FOXM1

ekspression i primære NOK inducerede en global hypometylering mønster svarende til den, der findes i en HNSCC (SCC15) cellelinie. Efter validering eksperimenter ved hjælp absolut qPCR har vi identificeret et sæt differentielt methylerede gener, viser sig at være omvendt korreleret med

in vivo

mRNA ekspressionsniveauer af klinisk HNSCC tumor biopsi prøver. Denne undersøgelse forudsat de første beviser, hjælp primær normal humane celler og tumorvæv, at afvigende opregulering af

FOXM1

orkestreret en DNA methylering signatur, der efterligner kræft methylome landskab, hvorfra vi har identificeret en unik

FOXM1

induceret epigenetisk signatur, som kan have kliniske translationelle potentialer som biomarkører for tidlig kræftscreening, diagnostiske og /eller terapeutiske indgreb

Henvisning:. Teh MT, Gemenetzidis E, Patel D, Tariq R, Nadir A, Bahta AW, et al. (2012) FOXM1 inducerer en global Methylering Signature der efterligner Cancer epigenome i hoved og hals pladecellecarcinom. PLoS ONE 7 (3): e34329. doi: 10,1371 /journal.pone.0034329

Redaktør: Andrew Yeudall, Virginia Commonwealth University, USA

Modtaget: November 28, 2011; Accepteret: 26 februar 2012; Udgivet 26. marts, 2012