PLoS ONE: Kimcellelinje Variation i kolorektal Risk Loci ikke påvirker Behandling Effect eller overlevelse i metastatisk colorectal Cancer

Abstrakt

Baggrund

Kolorektal cancer (CRC) risiko er delvis følger af fælles, lav -penetrance enkelt nukleotid polymorfier (SNP). Vi antager, at disse SNPs er forbundet med resultater i metastaserende CRC.

Metoder

Seks kandidat SNPs fra 8q24, 10p14, 15q13, 18q21 blev undersøgt for deres tilknytning til responsrate (RR), tid til progression (TTP) og samlet overlevelse (OS) blandt 524 patienter behandlet på et klinisk fase III forsøg med første-line kemoterapi for metastaserende CRC.

Resultater

rs10795668 blev svagt associeret med TTP ( p = 0,02), men ikke RR eller OS. Ingen andre SNPs gennemført statistisk signifikante HRs for nogen af ​​de primære udfald (RR, TTP eller OS).

Konklusion

Fælles lav penetrans CRC risiko SNPs var ikke associeret med resultater blandt patienter med metastatisk CRC

Henvisning:. Sanoff HK, Renfro LA, Poonnen P, Ambadwar P, Sargent DJ, Goldberg RM, et al. (2014) Kimcellelinje Variation i kolorektal Risk Loci ikke påvirker Behandling Effect eller overlevelse i metastatisk kolorektal cancer. PLoS ONE 9 (4): e94727. doi: 10,1371 /journal.pone.0094727

Redaktør: Anthony W.I. Lo, Den kinesiske University of Hong Kong, Hongkong

Modtaget: Februar 5, 2014 Accepteret: 18 marts 2014; Udgivet: 11 April, 2014

Copyright: © 2014 Sanoff et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

overlevelsen af ​​patienter med metastatisk colorectal cancer er i bedring. , med mere end halvdelen af ​​patienter i seneste fase III forsøg nu lever mere end to år. [1] på trods af denne forbedrede prognose, patientresultater forbliver heterogene. Denne heterogenitet anerkendes i stigende grad som følge af distinkte molekylære undertyper af tarmkræft, [2], som igen er påvirket af den molekylære vej af carcinogenese hvorigennem kræft udvikler sig i individer. [3] For eksempel prognosen for patienter, hvis kræft udvikler gennem kromosomal ustabilitet pathway afviger fra dem, der udvikler kolorektal kræft ved kimcellelinje tab af mismatch reparation enzymer, som afviger fra den dårlig prognose af patienter med kræft kendetegnet ved CpG øen methylator fænotype og BRAF V600E mutation. [4], [5]

Genome-wide association studier (GWAS) har identificeret en række loci, der øger risikoen for at udvikle tyktarmskræft. Single nucleotide (SNP’er) ved disse loci, herunder 8q24, 10p14, 15q13, og 18q21, hver giver en lille uafhængig stigning i risikoen for at udvikle kolorektal cancer. [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13] I betragtning af den spirende forståelse af, at den underliggende molekylære vej af kolorektal carcinogenese påvirkninger prognose for patienter med invasiv cancer kan en eller flere af disse fælles “risiko” SNPs kan forventes at være forbundet med resultaterne af patienter med invasiv cancer. For at undersøge, om disse fælles lav penetrans risiko alleler kunne påvirke resultaterne af patienter med metastatisk kolorektal cancer, vi evaluerede sammenhængen mellem kandidat risiko SNP’er og kliniske resultater målt ved radiografisk responsrate (RR), tid til progression (TTP), og den samlede overlevelse (OS) blandt patienter med tyktarmskræft i behandling med første linje kemoterapi for metastatisk colorectal cancer.

Metoder

patienter

Kimcellelinje DNA var tilgængelig for 524 af de 1694 patienter i North Central Kræftbehandling Group Trial N9741 (registreret med ClinicalTrials.gov, NCT00003594), et randomiseret forsøg med irinotecan, oxaliplatin og 5-fluoruracil kombinationer for tidligere ubehandlet metastatisk kolorektal cancer. [14] Patienter med blod trukket til DNA-analyse viste sig at være repræsentativ af indskrevet befolkning baseret på demografiske og kendte prognostiske faktorer. [15] Patienterne havde en gennemsnitsalder på 61 år, 95% havde en ECOG performance status på 0-1, 86% var hvide, 8% Black, og 4% var spansktalende (tabel 1). Den forælder undersøgelse, NCCTG N9741 blev godkendt af den institutionelle gennemgang bord deltagende centre før patientrekruttering. Alle patienter gav skriftligt informeret samtykke forud for deltagelse. Denne sekundære analyse af lagrede prøver og de-identificerede data blev godkendt af University of North Carolina IRB (07-0843).

SNP valg

Seks kandidat SNPs blev udvalgt fra kendte fælles, lav penetrans kolorektal cancer modtagelighed loci identificeret i begyndelsen GWAS [8] – [12] eller tidligere rapporteret at være associeret med kliniske resultater hos patienter med etableret kolorektal cancer. Udvalgte SNP’er var i minimal bindingsuligevægt med hinanden for at undgå redundans. Alle prøver blev genotype for enkelte ansøgerlandes SNPs hjælp analyser forskelsbehandling TaqMan allel (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA), som tidligere beskrevet. [16] Genotypning blev udført blindet mode til kliniske data.

Statistisk analyse

genotype fordeling på hvert locus blev undersøgt for afvigelse fra Hardy-Weinberg ligevægt (HWE), stratificeret efter løb; ingen af ​​SNPs overtrådt HWE antagelse. Fordelingen af ​​de enkelte SNP blev evalueret deskriptivt tværs centrale kovariater, med ingen forskel i genotype efter alder, køn, performance status, eller behandling arm. Univariate og multivariate analyser af hver enkelt SNP blev derefter udført for at vurdere sammenslutning af genotype med responsrate (RR), tid til progression (TTP) og samlet overlevelse (OS). Multivariate modeller blev justeret for kovariater vides at påvirke disse primære resultater i N9741, [17], herunder alder, køn, race, performance status og tildeles behandling arm. I betragtning af den post hoc karakter af denne analyse og de mange SNPs og endpoints vurderede, nogen statistisk signifikante resultater skulle betragtes hypotese genererende og at kræve validering i en uafhængig kohorte.

Resultater

Blandt 524 patienter indskrevet til N9741, var der ingen signifikant afvigelse fra Hardy-Weinberg ligevægt for nogen af ​​de seks kandidat SNPs, (tabel 2) tyder på, at mens disse SNP’er er forbundet med risiko for at udvikle colorektal cancer, kan de ikke ændre risikoen for at udvikle metastatisk sygdom. De seks SNPs blev undersøgt for deres virkninger på responsrate, tid til progression og samlet overlevelse. Når der tegner sig for flere test, var der ingen sammenhæng med eventuelle SNPs og resultaterne af patienter med metastatisk kolorektal cancer (tabel 2). Den eneste borderline association var mellem rs10795668 (ved locus 10p14) og TTP. Personer, der var homozygote for den mindre allel ved rs10795668 (A /A), sammenlignet med personer, der var homozygote for henvisningen allelen (G /G), havde en kortere tid til progression med en justeret hazard ratio på 1,43 (95% CI : 1,02-1,99, p = 0,02). Ingen association blev set mellem denne genotype og svarprocent eller samlet overlevelse. Ingen anden SNPs havde en statistisk signifikant sammenhæng med nogen af ​​resultaterne af interesse (RR, TTP eller OS).

Diskussion

GWAS har identificeret fælles genetiske varianter på flere loci, der øger risikoen for at udvikle kolorektal cancer. Som den underliggende molekylære vej af kolorektal carcinogenese påvirkninger prognose for patienter med invasiv cancer, brugte vi en kandidat gen tilgang til at vurdere, om disse nyligt identificerede risikofaktorer genotyper også kan påvirke forløbet af sygdom efter diagnosen af ​​metastatisk kolorektal cancer. Vi fandt ingen sammenhæng mellem evaluerede polymorfier og klinisk resultat af metastatisk colorectal cancer.

Mens disse SNPs er tidligere godt valideret som markører for kolorektal kræftrisiko, [6], [7], [9], [ ,,,0],10], [12], [13], [18] de få tidligere undersøgelser har rapporteret variable associationer mellem disse lave penetrans modtagelighed SNPs og kolorektal cancer resultater. I en evaluering af CRC patienter i alle trin behandlet på to kinesiske hospitaler, patienter med risiko allel af rs10795668 havde en nedsat risiko for kolorektal cancer tilbagefald, men ikke samlet overlevelse; og risikoen allelen for rs4779584 var forbundet med en reduceret sats for død. [19] En evaluering af seksogtyve SNPs på GWAS-identificerede CRC modtagelighed loci i nyligt diagnosticeret stadie II og III CRC patienter behandlet med adjuverende fluorouracil kemoterapi på MD Anderson fundet signifikante sammenhænge mellem flere SNPs og tilbagefald (rs10749971, rs961253, rs355527) og overlevelse (rs961253, rs355527, rs4464148, rs6983267, rs10505477). [20] I modsætning hertil to observationsstudier kohortestudier af kolorektal kræftpatienter undladt at finde en sammenhæng mellem nogen af ​​disse tidligere citerede varianter og kolorektal cancer udfald (med undtagelse af rs10749971, som ikke blev vurderet i nogen af ​​studierne). [16], [21] En af disse, en analyse af hændelse kolorektal cancer sager fra North Carolina indskrevet i CanCORS kohorte undersøgelse fandt ingen CRC modtagelighed SNP var forbundet med kliniske resultat. [16] Den anden rapporterede kun den mindre allel rs4939