Type 1 diabetes mellitus og mulige årsager til It

Type 1 diabetes, eller insulinkrævende diabetes mellitus (IDDM), er en sygdom karakteriseret ved? Auto-ødelæggelse? De pancreas-beta-celler, der producerer insulin. Overarbejde, din krop lydløst ødelægger disse celler skaber en insulin-mangel. IDDM synes at skyldes en arvelig defekt i immunsystemet, udløst af nogle miljømæssige stimuli. Den nøjagtige årsag til sygdommen er stadig ukendt; dog har forskerne isoleret et par faktorer, der kan være relateret til udvikling af sygdommen. Formålet med denne undersøgelse er at give indsigt i, hvor forskningen er på vej hen, og hvad vi allerede ved om udviklingen af ​​IDDM.

Genetik Nyt kortlægningen af ​​det humane genom har åbnet mange områder at udforske inden for diabetes forskning. Dyremodeller og store befolkningsundersøgelser har ført til nogle mulige genetiske links. Major histocompatibility complex (MHC) på kromosom 6 er en regulator af immunrespons, fordi den genkender ‘selv? og? ikke-selv? ting i kroppen. Hvis der ses noget som fremmed, vil MHC stimulere antistofproduktion. Gener kodet på MHC er forbundet med IDDM, især human leukocyt antigen (HLA) Klasse II-alleler, DQ og DR (1). Selvom HLA-DQ locus synes at være den bedste enkelt markør for modtagelighed blandt kaukasiere, mindst 40% af familierelaterede diabetes tilfælde har kombinationer af både DQ og DR alleler (2,3). DQ og DR alleler er næsten altid findes sammen på et kromosom, og risikoen forbundet med dem ikke at være i ligevægt. Mange kombinationer er blevet dokumenteret, nogle viser både øget og nedsat følsomhed, men det har været vanskeligt at bestemme bidraget fra HLA-DQ uafhængig af DR. Insulin gen region på kromosom 11 er også forbundet med IDDM risiko.

Undersøgelser udført i 1970’erne etablerede en HLA forening og bidrag IDDM mens sammenligne søskende med sygdommen (4,5,6). Når man sammenligner forholdet mellem familiemedlemmer, resultaterne er inkonsekvent. Aktuelle skøn tyder på, at HLA er 40-50% relateret til gener gået ned af familiemedlemmer (7,5). Risikoen for at udvikle IDDM for en twin af en person, der allerede har sygdommen er omkring 70%, og dette stiger afhængigt af den specifikke HLA-alleler, at tvillinger andel (8). Når man sammenligner risikoen for at udvikle sygdommen for førstegradsslægtninge vs den amerikanske befolkning, at risikoen er 1/20 og 1/300 henholdsvis (1). Forskning på området HLA har været yderst vanskelig. Endelige svar kan ikke drages fordi ikke alle holder disse “modtagelig? gener udvikler IDDM. Faktisk, mindre end 10% af genetisk modtagelige individer videre til diabetes, hvilket indebærer, at andre faktorer er ansvarlige for udviklingen af ​​sygdommen. Forskere har undersøgt disse andre faktorer, især miljømæssige faktorer såsom tidlig introduktion af komælk, dysregulering af tarmen immunsystem, virusinfektioner, drikkevand og en række andre.

Komælk

Adskillige befolkningsundersøgelser har fundet en sammenhæng mellem udsættelse for komælk og øget risiko for IDDM i genetisk modtagelige personer. Enkelte undersøgelser har også vist en øget risiko for spædbørn udsættes for komælk eller komælk baserede formler inden for de første 3 måneder, og også senere i livet. Det har vist sig, at spædbørn madet komælk var steget niveauer af bovint insulin anti-organer sammenlignet med dem, der var ammet (9,10,11). Bovint insulin findes i mælk fra køer. Antistofferne binder til bovint insulin synes at krydsreagerer med humant insulin (9,10). Bovin insulin anses immunogen fordi det adskiller sig fra human insulin ved 3 aminosyrer.

Insulin-specifikke antistoffer (ISA), der er specifikke for IDDM, og øget T-celle niveauer fra eksponering for komælk er blevet fundet i de transporterer diabetes associeret HLA risiko alleler. Af alle de undersøgelser til dato dog niveauer af insulin bindende antistoffer synes at falde, efterhånden som barnet nærmer 9-18 måneder. Dette antyder, at barnet er ved at bygge en tolerance over for diætetiske antigener (12). Imidlertid Vaarala et al. opdagede, at spædbørn, der udviklede ISA, også havde forhøjede niveauer af kvæg insulinantistoffer, hvilket tyder på, at insulin specifikke immunreaktioner hos børn tilbøjelige til at udvikle autoimmunitet ikke kan forhindres (12). Andre undersøgelser har vist bovint insulin antistofniveauer til at falde, når humant insulin blev præsenteret i kroppen.

Tidlig fravænning (2-3 måneder) fra modermælk er blevet vist at øge risikoen for IDDM. Modermælk indeholder råmælk, en lys væske, der indeholder en række beskyttende faktorer for spædbarnet. Spædbørn har en umoden og let gennemtrængelige tarm-systemet gør det muligt mad, i dette tilfælde komælk, for nemt at krydse ind i blodbanen. Tarmen system fungerer i en af ​​to måder: Det vil enten acceptere (bygge tolerance over) eller afvise (udvikle immunitet over for) mad og dens kosten komponenter (13). Flere komælk proteiner har vist sig at være relateret til IDDM såsom bovint albumin, beta-lactoglobulin, og beta kasein (14,15,16)

En undersøgelse foretaget af Karjalainen et al. i 1992 blev udført for at vurdere, om bovint serumalbumin (BSA) var en udløser for IDDM (14). Forskerne målte niveauerne af anti-BSA og anti-ABBOS (specifik del af albumin protein) antistoffer i serum fra børn med nydiagnosticeret IDDM, børn uden IDDM, og bloddonorer? (14). Antistoffer, der reagerer med de ABBOS reagerer også med en beta celleoverfladeprotein, som kan udgøre et mål for autoimmune angreb (14). Alle børn i undersøgelsen med IDDM havde det højeste beløb af begge antistoffer, især ABBOS, sammenlignet med børn uden IDDM og bloddonorer? (14). Antistof niveauer faldt efter et eller to års udsættelse for komælk (14). Dette antyder, at albumin har et afsnit, der er i stand til at reagere med? Beta-celle specifikke overfladeproteiner ?, der kunne bidrage til ø-celle dysfunktion på grund af molekylær mimicry (14). Hvad er molekylær mimicry?

Når et antigen er til stede i kroppen, T-celler hægte sig på et kort segment, der består af omkring 10 aminosyrer. T-celler og derefter præsentere antigenet til makrofager, at opsluge det og bryde det ned i mindre protein fragmenter. Makrofagerne bringe fragmenterne til celleoverfladen, hvor der kan T-celler kan binde til den. Dette aktiverer T-cellerne, hvilket fører til stimulering på andre områder til at angribe alle proteiner med lignende aminosyresekvenser segmenter. Bovint serumalbumin har en kort aminosyresekvens ligner en beta celleoverfladereceptor ICA69 (17) og beta kasein deler en lignende sekvens med en glukose transportør. Hvis molekylær mimicry sker her, og præsentation af BSA eller beta kasein i kroppen ville føre til autoimmun ødelæggelse.

I modsætning til Karjalainen et al. Undersøgelse, Vaarala et al. fundet nogen sammenhæng med BSA, men fandt en øget risiko for nyligt diagnosticeret IDDM med beta-lactoglobulin, anden komælk protein (15). En undersøgelse foretaget af Cavallo et al. fundet en forening med øget risiko for nydiagnosticerede IDDM med beta kasein, et andet mælkeprotein (16). Imidlertid blev ingen forskelle med BSA og andre proteiner vurderede (16). Trods disse modstridende resultater, synes det, at en form for? Krydsreaktivitet? kan forekomme med koens mælkeproteiner og ø-celle-antigener, hvilket fører til? auto-angreb? af betacellerne.

rolle komælk relateret til IDDM er ikke klart. Hypotesen om molekylær mimicry er blevet afhørt. Kun få undersøgelser har fundet en sammenhæng mellem cellulær immunitet til BSA og IDDM. En nylig undersøgelse viste, at reaktiviteter til beta kasein var ens mellem nydiagnosticerede personer med IDDM, deres nærmeste pårørende uden sygdommen, og ikke-relaterede raske forsøgspersoner. En confounding faktor på den tidligere undersøgelse var manglen på passende matchede individer, fordi forskerne ikke har anvendt HLA matchede slægtninge. Også, når man sammenligner amning vs. komælk formel, er det uklart, på hvilket tidspunkt der er en øget risiko, samt det faktiske beløb, der kræves for at fremkalde et immunrespons. På trods af alle de beviser, der præsenteres her, udsættelse for komælk og risiko for IDDM er kun tankevækkende, fordi den nøjagtige årsag er ukendt (18).

virusinfektioner

Virale infektioner er blevet anset for at være ‘mere? ansvarlig for diabetes udvikling, end mælkeproteiner. Muliggør præcis virus, der har været yderst skræmmende af flere grunde. Enkeltpersoner er udsat for mange virusinfektioner i deres levetid. Selv IDDM er primært en juvenil sygdom, med den tid sygdommen diagnosticeres, har børn været udsat for mange vira. Således ville indkredsning den nøjagtige ene være hver vanskeligt, om ikke umuligt at link. Et andet problem er, at immunologisk skade ofte opstår efter virussen er væk, uden at efterlade spor af virussen ansvarlig. Men store befolkningsundersøgelser, samt de menneskelige og mus undersøgelser, har ført til nogle mulige vira ansvarlige.

Coxsackie B Virus

Coxsackie B virus er en enterovirus, en virus del af en gruppe af picornavira, relateret til dem, der forårsager polio. Flere undersøgelser har vist, at efter eller med udsættelse for Coxsackie B, at enkeltpersoner udviklede IDDM. Desuden har store befolkningsundersøgelser fundet antistoffer mod virus i børn med nydiagnosticeret IDDM. Coxsackie B-virus er blevet isoleret fra pancreas hos børn, der har udviklet IDDM meget hurtigt. Plus, inducere visse musestammer med viruset har forårsaget disse mus til at udvikle sygdommen.

Molekylær mimicry er blevet postuleret i tilfælde af Coxsackie B virus. Virussen øger ekspressionen af ​​et enzym GAD i bugspytkirtlen. GAD er en højpotent autoantigen af ​​den autoimmune reaktion hos mennesker og musemodeller. Coxsackie B og GAD deler en lignende sekvens, som kan føre til krydsreaktion.

Andre, men ikke begrænset til, faktorer, der kan være ansvarlig for Coxsackie B og IDDM er ændret immunsystem regulering på grund af virusinfektion, ændret hukommelse af T-celler, der forårsager dem til at glemme som er ‘selv? og? ikke selv? i nærvær af virusinfektion, og vedvarende infektion af betacellerne grund af virale antigener udtrykt i dem.

Selvom dette lyder lovende, flere andre undersøgelser har ikke fundet modstridende resultater såsom ingen forskel i Coxsackie B-antistoffer mellem dem med IDDM og dem uden det, sammen med ingen forskelle i forekomsten og mængden af ​​antistoffer, der er ansvarlige.

rubella om 12-20% af føtale smittede personer med røde hunde vil udvikle diabetes inden 5-20 år (19,20). I nogle voksne, er forekommet udvikling af diabetes efter infektion med røde hunde. Selv om dette er en trussel mod genetisk modtagelige personer, har vaccinationsprogrammer faldt mængden af ​​røde hunde tilfælde.

Cytomegalovirus (CMV)

Der har været individuelle rapporter om børn udvikler IDDM efter udsættelse for CMV . Der har været de seneste undersøgelser udført viser, at nydiagnosticerede personer med IDDM nylig blev udsat for CMV. Det er blevet foreslået, at molekylær mimicry kan være delvis ansvarlig for CMV-proteiner deler en lighed med et protein i ø-cellerne i bugspytkirtlen. Pak et al. opdagede, at omkring 20% ​​af personer med IDDM har CMV DNA i ø-cellerne (21). Trods alt dette beviser dog en stor svensk undersøgelse fandt ingen sammenhæng mellem CMV-infektion og risiko for IDDM (22). Udover alt dette, har vaccinationer mod virus sænkede forekomsten af ​​CMV-infektioner.

Epstein-Barr virus (EBV)

Enkeltsager er blevet bemærket, hvor dem, der smittes med EBV udvikle diabetes. Men IDDM udvikling som et resultat af EBV-infektion er sandsynligvis ikke er ansvarlig for sygdommen i de fleste individer. Lidt forskning og enkelte tilfælde er ikke nok til at overveje dette en væsentlig årsag.

Andre Virus

Der har været rapporter om individer udvikler IDDM efter udsættelse for influenza, hepatitis A, varicella zoster, fåresyge, mæslinger, rotavirus, polio og Coxsackie a-virus.

andre miljøfaktorer

Nylige undersøgelser har fundet en positiv sammenhæng mellem zink niveauer i drikkevand og beskyttelse mod diabetes. Magnesium niveauer i ledningsvand er blevet vist at være relateret til diabetes beskyttelse samt imidlertid modstridende beviser bor med dette. De beskyttelser der zink kan give er uklar. Trods mulige relationer med tungmetaller og diabetes, skal gøres mere forskning for at fastslå de faktiske forhold.

Af alle de fremlagte beviser her, har forskere været i stand til at finde den præcise årsag til udvikling af IDDM. Det vi ved er, at genetisk modtagelige personer har en øget risiko for diabetes. Som vist her, har forskerne placeret gener, der synes at prædisponere enkeltpersoner til diabetes. Gener er ikke nok men fordi ikke alle, der har disse gener udvikler diabetes. Miljømæssige faktorer er en anden del af billedet. Uanset om det er mælkeproteiner, virusinfektioner eller svækket tarmfunktion, dem med genetisk modtagelighed tendens til at udvikle sygdommen efter udsættelse for disse. Identifikation hvilken faktor er ansvarlig har været vanskeligt, fordi nøjagtige mekanismer i kroppen er stadig uklare og tests for at bestemme disse ting kan ikke være specifik eller endnu ikke er udviklet. Plus, isolere én faktor er ikke rimeligt, fordi der er en masse overlapninger i immun funktioner og genetik. Alt i alt, er forskningen på vej i den rigtige retning, men for nu er der stadig ingen kendt årsag til IDDM.

Referencer

1. Gottlieb MD, P. A., Eisenbarth MD, Ph.D., G.S. Diagnose og behandling af Pre-insulinkrævende diabetes. Annual Review of Medicine. 1998; 49:. 397-405

2. Nepom G.T. Immunogenics og IDDM. Diabetes anmeldelse. 1993; 1:. 93-103

3. Pugliese A, Eisenbarth G.S. Menneskelig Type 1 diabetes mellitus: genetisk modtagelighed og Resistance. Ved type 1 diabetes: Molecular, Cellular, and Clinical Immunology, red. G. S. Eisenbarth, KJ Lafferty. New York: Oxford University Press. 1996; pp.

4. 134-152.

5. Singal DP, Blajchman MA. Histocompatibility (HL-A) Antigener, lymfocytotoksiske Antistoffer og væv Antistoffer i patienter med diabetes mellitus. Sukkersyge. 1973; 22: 429-432

6. Thomsen M, Platz P, Andersen OO et al. MLC Typing i Juvenile Diabetes mellitus og idiopatisk Addisons sygdom. Transplant anmeldelse. 1975; 22: 125-147

7. Nerup J, Platz P, Andersen OO et al. HLA-antigener og diabetes mellitus. Lancet. 1974; ii:. 864-866

8. Risch N. Vurdering af rolle HLA-Linked og sammenkædede Determinanter for Disease. American Journal of Human Genetics. 1987; 40:. 1-14

9. Verge C.F., Gianani R, Yu L, et al. Sent Progression til Diabetes og Beviser for kronisk Beta Cell Autoimmunitet i Enæggede tvillinger af patienter med type 1 diabetes. Sukkersyge. 1995; 44: 1176-1179

10.. Vaarala O, et al. Komælk Fodring Fremkalde Antistoffer mod Insulin i Børn-en sammenhæng mellem komælk og insulinkrævende diabetes mellitus? Scandinavian Journal of Immunology. 1998; 47:. 131-135

11. Vaarala O, et al. Komælk Fodring Fremkalde primær immunisering til Insulin i Spædbørn på genetiske risiko for type 1 diabetes. Sukkersyge. 1999; 48: 1389-1394

12.. Paronen J, et al. Effekten af ​​komælk Eksponering og Maternal type 1 diabetes på cellulære og humorale Vaccination til Dietary Insulin i Spædbørn på genetiske risiko for type 1 diabetes. Sukkersyge. 2000; 49: 1657-1665

13.. Vaarala O, et al. Komælk Formel Fodring Fremkalde primær immunisering til Insulin i Spædbørn på genetiske risiko for type 1 diabetes. Sukkersyge. 2000; 49 (10):. 1657-1665

14. Strobel S, Mowat A. Immunrespons over for Dietary Antigener: Oral Tolerance. Immunology Today. 1998; 19:. 173-181

15. Karjalainen J, et al. En bovint albumin peptid som en mulig udløser af insulinafhængig diabetes mellitus. New England Journal of Medicine. 1992; 327 (5):. 302-307

16. Vaarala O, et al. Cellulært immunrespons for komælk B-lactoglobulin i patienter med nydiagnosticeret IDDM. Sukkersyge. 1996; 45:. 178-182

17. Cavallo M.G., et al. Cellemedieret immunrespons til B Casein i nyligt opståede insulinkrævende diabetes: Konsekvenser for Disease Patogenese. Lancet. 1996; 348:. 926-928

18. Virtanen S.M., et al. Komælk Forbrug, HLA-DQB1 Genotype, og type 1 diabetes mellitus. En nested case-control undersøgelse af søskende til børn med diabetes. Sukkersyge. 2000; 49:. 912-917

19. Vaarala O. Gut immunsystemet og type 1 diabetes. Annals of New York Academy of Sciences. 2002; 958:. 39-46

20. Menser M.A., et al. Rubellainfektion og diabetes mellitus. Lancet. 1978; 1:. 57-60

21. McIntosh E.D., et al. En Fifty-År Opfølgning af medfødt røde hunde. Lancet. 1992; 340:. 414-415

22. Pak C. Y. et al. Foreningen af ​​Cytomegalovirus Infektion med autoimmun type 1 diabetes. Lancet. 1988; 2:. 1-4

23. Ivarsson S.A., et al. Forekomsten af ​​type 1 diabetes mellitus ved opfølgning af svenske Spædbørn medfødt inficeret med Cytomegalovirus. Diabetes Medicine. 1993; 10: 521-523

.