PLoS ONE: Foreninger mellem en fedme Relaterede Genetic Variant (FTO rs9939609) og prostatakræft Risk

Abstrakt

Observationsstudier antyder, at overvægtige mænd har en lavere risiko for hændelse prostatakræft, men en øget risiko for avancerede og fatale cancere. Disse observationer kunne skyldes confounding, påvisning bias, eller en biologisk virkning af fedme. Genetiske undersøgelser er mindre modtagelige for confounding end observationel epidemiologi og kan foreslå, hvordan associationer mellem fænotyper (såsom fedme) og sygdomme opstår. For at bestemme om sammenhængen mellem fedme og prostatacancer er kausal, gennemførte vi en genetisk association undersøgelse af forholdet mellem en enkelt-nukleotid polymorfisme vides at være associeret med fedme (

FTO

rs9939609) og prostatacancer. Dataene er fra en population-baserede prøve af 1550 screen-detekteret prostatakræft, 1815 alders- og almen praksis matchede kontroller med ubegrænset prostata specifikt antigen (PSA) værdier og 1175 lav PSA kontroller (PSA 0,5 ng /ml). Den rs9939609 En allel, der var forbundet med højere BMI i stikprøven, blev omvendt forbundet med de overordnede (odds ratio (OR) versus alle kontroller = 0,93; 95% konfidensinterval (CI): 0,85-1,02 p = 0,12 pr allel) og lav kvalitet (OR = 0,90; 0,81 til 0,99 p = 0,03 pr allel) prostatakræft risiko, men positivt forbundet med høj kvalitet kræft blandt sager (OR fremhæve versus lav kvalitet kræft = 1,16; 0,99-1,37 p = 0,07 pr allel). Selvom beviser for disse effekter var svag, de er i overensstemmelse med observationelle data baseret på BMI fænotyper og foreslå, at den observerede sammenhæng mellem fedme og prostatakræft ikke skyldes confounding. Yderligere forskning bør bekræfte disse resultater, udvide dem til andre BMI-relaterede genetiske varianter og afgøre, om de skyldes afsløring forudindtagethed eller fedme-relaterede hormonelle forandringer.

Prøve registrering

kontrolleret forsøg. com ISRCTN20141297

Henvisning: Lewis SJ, Murad A, Chen L, Davey Smith G, Donovan J, Palmer T, et al. (2010) Foreninger mellem en fedme Relaterede Genetisk Variant (

FTO

rs9939609) og prostatakræft Risk. PLoS ONE 5 (10): e13485. doi: 10,1371 /journal.pone.0013485

Redaktør: Michael Nicholas Weedon, Peninsula Medical School, England

Modtaget: Juni 24, 2010; Accepteret: September 23, 2010; Udgivet: 19 oktober 2010

Copyright: © 2010 Lewis et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af World Cancer Research Fund UK tilskud nummer 2004/18. Den Prostata Test for Cancer og behandling (Beskyt) Undersøgelsen er finansieret af det britiske National Institute for Health Research Health Technology Assessment Programme (projekter 96/20/06, 96/20/99). Finansieringen af ​​Protect biorepository i Cambridge er leveret af National Institute for Health Research gennem Biomedical Research Centre. DNA-ekstraktion i Protect blev også støttet af USA Department of Defense award W81XWH-04-1-0280 og Yorkshire Cancer Research. TP blev støttet af MRC Project Grant G0601625. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Prostatacancer er en væsentlig årsag til morbiditet og mortalitet i hele verden [1]. Fremme alder, hudfarve og en familie historie af prostatakræft er kendt disponerende faktorer [2], men lidt er kendt om modificerbare risikofaktorer for sygdommen. Kendskab til sådanne faktorer kan støtte i udviklingen af ​​forebyggende og behandlingsstrategier. Da fedme har vist sig at være en risikofaktor for mange former for cancer [3], og da det er meget udbredt blandt vestligt samfund, synes det rimeligt at undersøge, om det også kan være en risikofaktor for prostatakræft.

Observationsstudier af fedme og prostatakræft har givet blandede resultater. En metaanalyse offentliggjort i 2006 af 22 prospektive kohortestudier fandt, at fedme var forbundet med en lille stigning i risikoen prostatakræft [4]. når en stratificeret analyse var gennemført-out, forfatterne fandt imidlertid, at stigningen var begrænset til avancerede stedet lokaliseret sygdom [4]. Da denne meta-analyse, har flere undersøgelser er offentliggjort som indikerer, at fedme er forbundet med en øget risiko for fremskreden eller dødelig prostatakræft, men med en nedsat risiko for lokaliseret sygdom [5] -. [9]

Der er flere potentielle forklaringer på disse resultater. De kan være opstået som følge af confounding af faktorer såsom diabetes mellitus. Fedme disponerer stærkt til type 2-diabetes mellitus (T2DM) og epidemiologiske studier (herunder vores egen [10]) har konsekvent rapporteret en omvendt sammenhæng mellem T2DM og prostatakræft (metaanalyse poolede relative risiko, RR = 0,84, 95% CI: 0,76 -0,93) [11].

En yderligere forklaring kunne være, at fedme gør prostatakræft identifikation vanskeligere, hvilket disponerer overvægtige mænd at præsentere senere med mere alvorlig sygdom, men reducere identifikationen af ​​lav kvalitet, lav volumen sygdom (afsløring bias, genererer positiv sammenhæng med fremskreden kræft, men omvendte foreninger med lokaliseret sygdom). Denne mulighed er blevet foreslået, fordi digital rektal undersøgelse er teknisk vanskeligere hos overvægtige patienter [9], biopsier er mere tilbøjelige til at føre til falske negative resultater på grund af forstørret væv [9] og epidemiologiske undersøgelser har vist, at (PSA) koncentrationer prostataspecifikt antigen er lavere i overvægtige end i ikke-overvægtige mænd [12] – [14], muligvis som følge af større plasmavolumen i fedme resulterer i blodfortynding og dermed lavere relative koncentrationer af PSA [15]. den seneste Prostata Cancer Prevention Trial rapporterede dog, at forskelle i kræft klasse og scene blev opretholdt selv blandt en kohorte af mænd, der alle gennemgik prostata biopsi [5], tyder på, at afsløring skævhed som følge af lavere PSA niveauer blandt overvægtige personer kan ikke højde for alle de observerede virkninger. Desuden blev fedme positivt associeret med klinisk progression hos mænd med prostatakræft (dvs. som alle undergik prostata biopsi), uafhængig af kræft kvalitet, scene og primær behandling [16].

Mens påvisning af prostatakræft kan være vanskeligere blandt overvægtige mænd, den behandling, som de overvægtige patienter, der

gør

udvikle prostatakræft kan være mindre effektiv end modtager ikke-overvægtige patienter, for eksempel som følge af tekniske vanskeligheder under operationen [17 ] eller svært ved målretning strålebehandling [18].

det er også muligt, at hormonale ændringer forbundet med fedme øger det proliferative potentiale af prostatacancer.

In vitro Salg og epidemiologiske undersøgelser har vist, at steroid hormoner, leptin og insulin-lignende vækstfaktor-1 (IGF-1), som alle er rejst blandt overvægtige personer, øge prostata tumorcelleproliferation [19], [20].

sammenfattende mens epidemiologiske studier har identificeret forskelle i risikoen for prostatacancer mellem overvægtige og ikke-overvægtige mænd, muligheden for confounding og forspændingsmidler, at en kausal virkning af fedme på risikoen for prostatacancer har ikke endnu ikke endeligt påvist. Genetiske undersøgelser er mindre modtagelige for confounding end observationel epidemiologi [21], og kan tilbyde gratis studie design [22]. Eksistensen af ​​genetiske variationer, der ændrer risikoen for at udvikle både fedme

og

prostatakræft kunne udgøre beviser til fordel for en årsagssammenhæng mellem de to sygdomme.

En enkelt (SNP), kendt at være forbundet med fedme (

FTO

rs9939609), er blevet robust forbundet med øget body mass index (BMI) og fedme i multiple undersøgelsespopulationer [23] – [26]. Det er blevet foreslået, at denne virkning medieres gennem en reduktion i mæthed [27] og deraf følgende øget fødeindtagelse [28]. Den rs9939609 SNP kan derfor præsentere en un-forvirret udsættelse med at undersøge den kausale sammenhæng mellem fedme og prostatakræft.

Vi antaget, at AA genotype rs9939609, som er forbundet med en stigning i BMI, ville beskytte mod ikke-aggressive prostata tumorer samtidig øge risikoen for aggressive prostata tumorer. For at teste denne hypotese, præsenterer vi data fra et stort, case-kontrol undersøgelse indlejret i befolkningen-baserede fase af Protect (prostata test for kræft og behandling undersøgelse) forsøg.

Materialer og Metoder

undersøgelse deltagere

deltagerne i denne undersøgelse blev udvalgt fra prostata test for kræft og behandling undersøgelse (Beskyt), som er et randomiseret kontrolleret forsøg finder sted i ni regioner i England med det formål at evaluere effekten , omkostningseffektivitet, og accepten af ​​behandlinger for lokaliseret prostatacancer. Alle mænd i alderen 50-69 år fra ca. 300 almen praksis og uden kendt prostatakræft, blev inviteret til at deltage i en sygeplejerske-ledede prostata kontrol klinik og har en PSA-test. Invitationerne blev sendt mellem 2001 og 2008, og mere end 89.000 mænd deltog i prostata kontrol klinik. Deltagere med en enkelt hævet PSA-niveau i løbet af 3,0 ng /ml blev inviteret til at deltage i centrets urologi afdeling for digital rektal undersøgelse (DRE), gentag PSA-test, og transrektal ultralyd (TRUS) vejledt biopsi (10 kerner), eller henvist til en urolog hvis PSA-niveau var over 20 ng /ml, for at bekræfte prostatakræft status. Alderen på deltagerne, da de deltog i prostata kontrol klinik, PSA-niveau, højde, vægt, rygning status, motion og selvrapporteret etnicitet og diabetes blev indsamlet enten ved spørgeskema eller ved sygeplejerske interview. I denne undersøgelse, vores tilfælde bestod af alle mænd med prostatakræft identificeret på prostata kontrol klinikker foretaget inden udgangen af ​​november 2006, der gav samtykke til genotypebestemmelse.

Prostatakræft etape blev defineret i henhold til 2002 TNM [29]. Patienter med kræft scene mellem T0-T2 blev defineret som at have lokaliseret stadium af kræft, mens personer med en cancer stadie større end T2 blev defineret som sager fremskredent stadium. Histologisk cancer klasse blev defineret af Gleason score bruge klasse 7 som cut-off (lavere karakter: 7; højere lønklasse: ≥7). Vi fandt lidt overlap mellem flere aggressive sager prostatakræft defineret af disse to metoder. Kun 19,4% af patienter med Gleason score ≥7 har kræft scene ≥T2, mens 72,2% af patienterne på scenen ≥T2 har Gleason score ≥7.

To ikke-overlappende grupper af kontroller blev tilfældigt udvalgt fra puljen af mænd, der deltog i prostata kontrol klinikker og ikke havde prostatakræft diagnosticeret. En kontrolgruppe inkluderet kun deltagere uden en diagnose af prostatakræft og med en PSA koncentration 0,5 ng /ml ( ‘lav PSA /super-normale kontroller “). Den anden gruppe omfattede kun deltagere uden en diagnose af prostatakræft og placeret ingen begrænsning på PSA-koncentration ( “ubegrænset kontrol”). Ubegrænset kontroller blev stratum matches til tilfælde fordelt på alder (5-årige bånd) og den primære plejecenter (almen praksis), hvorfra mænd blev rekrutteret; lave kontroller PSA blev matchet til tilfælde, hvor det er muligt, men hvis en matchet lav PSA kontrol ikke var tilgængelige, var en uovertruffen kontrol lavt PSA valgt. Multi-center Research Ethics Committee godkendelse blev opnået fra Trent MREC, og skriftligt samtykke til at udføre anonymiseret genotypebestemmelse på lagret blod blev opnået fra de enkelte deltagere. Detaljerede beskrivelser af PROTECT undersøgelse og protokollen for nested case-control udvælgelse offentliggøres andetsteds [30] – [32].

DNA-ekstraktion og genotype

DNA-ekstraktion blev udført af Tepnel (http : //www.tepnel.com).

FTO

rs9939609 variant blev genotype i beskytte deltagere som en del af en genetisk forening undersøgelse undersøger effekten af ​​70 kost /ernæring relevante SNPs på risiko prostatakræft og blev foretaget af KBioscience Ltd (www.kbioscience.co.uk ), der bruger deres egen form for konkurrence allel-specifik PCR (Kaspar) og Taqman ™, for SNP-analyse. Prøver med mere end 10% genotype svigt (7 SNP’er) blev defineret som ringe DNA kvalitet (2,6%) og faldt fra yderligere analyse. Genotypebestemmelse blev gentaget i 10% af undersøgelsens prøver (med uafhængig vurdering) og for 99,98% af de prøver, der var nøjagtig overensstemmelse mellem de to.

Statistisk analyse

En Pearson χ

2-test blev udført blandt kontroller for at sikre, at genotype fordeling tilfredse Hardy-Weinberg ligevægt. Vi testede for forskelle i demografiske og livsstil egenskaber mellem cases og kontroller og mellem lav PSA og anden kontrol. Vi har også testet for forskelle i disse egenskaber mellem genotyper. Vi brugte t-test for kvantitative variabler, såsom alder, BMI, PSA-niveau (log transformeret), træningsintensiteten scoringer og ugentlige drikke og χ

2 test for ordnede kategoriske variabler, såsom rygning status (nuværende ryger, nogensinde ryger og ikke-ryger) og social klasse (professionel, mellemliggende og manuel). Sammenslutninger af rs9939609 med alle prostatakræft og prostatakræft etape eller grad blev beregnet ved hjælp af ubetingede logistiske regressionsmodeller justeret for nøjagtige alder ved prostata kontrollere klinik og studiecenter (9-niveau variabel).

Instrumental variabel (IV) estimation af effekten af ​​BMI på prostatacancer blev udført ved at dividere genotype-outcome log odds ratio af genotypen-BMI association fra kontrollerne, kendt som typen estimatoren eller forholdet mellem koefficienter Wald nærmer [33], [34]. Dette skøn blev exponentiated at give en kausal odds ratio pr ændring i BMI. Standarden fejl IV estimat på log-skala blev beregnet ved hjælp af en Taylor serie af forholdet mellem to midler [35] Statistiske analyser blev udført i Statastatistical software (version 10; Stata Corporation, College Station, TX). P-værdier er tosidet.

Resultater

blev indsendt DNA-prøver fra 4664 deltagere til genotypning. Vi ekskluderede 91 personer, der rapporteres at være andre end hvide europæiske etniciteter i et forsøg på at undgå befolkning lagdeling i vores analyse. Fordelingerne af co-variable i den resterende befolkning er skitseret i tabel 1. Sager var mere tilbøjelige til at have en familie historie af kræft end kontrol og mere sandsynligt, at ikke-rygere, men var ikke forskellig i forhold til BMI, talje-hofte ratio, træningsintensitet score, alkoholindtagelse, eller social klasse. PSA kontrol Lav var yngre, havde en højere BMI og drak mere alkohol end de “ubegrænset” kontrol.

Genotypning blev succesfuldt gennemført for 1550 af 1566 (99,0%) tilfælde, 1815 ud af 1824 ( 99,5%) kontroller, og 1175 af 1183 (99,3%) kontroller. Genotyper tilpasset til Hardy-Weinberg ligevægt i alle 3 grupper (sager p = 0,91, ‘ubegrænset’ styrer p = 0,36, lavt PSA styrer p = 0,14). Fire hundrede og fyrre ni ud af 1545 mænd i hvem histologiske klasse blev bekræftet, blev defineret som havende kræft høj kvalitet, mens kun 196 ud af 1546 sager blev defineret som havende fremskreden fase kræft.

Tabel 2 viser sammenhæng mellem

FTO

rs9939606 genotype og baseline karakteristika “ubegrænset” kontrol befolkning. Der var ingen forskelle i fordelingen af ​​disse variabler med genotype; de kan derfor ikke forvirre sammenhængen mellem genotype og risiko for sygdom.

Tabel 3 viser sammenhængen mellem genotype og betyder BMI blandt sager, “ubegrænset” kontroller og “low-PSA ‘kontrol. Forskellen mellem AA og TT genotyper var ens blandt de 3 grupper med en samlet forskel på 0,56 kg /m

2 (p = 0,007). Vi vurderede også sammenhængen mellem genotype og log PSA-niveau blandt de tilfælde og normale ( “ubegrænset”) kontroller (tabel 4), men ikke blandt de lave PSA kontroller (fordi disse blev udvalgt til at have ekstremt lave PSA niveauer ( 0,5 ng /ml), som er omkring detektionsgrænsen, og det er derfor sandsynligt, at evnen til at påvise forskelle i PSA-niveauer efter genotype vil være lav i denne gruppe). Vi fandt ingen stærk statistisk dokumentation af eventuelle forskelle i log PSA-niveau ved genotype (logaritmisk PSA forskelle sammenligner AA versus TT var -0,07 og -0,06 blandt cases og kontroller, henholdsvis).

tabel 5 viser resultaterne af vores analyser af sammenhængen mellem genotype og risikoen for prostatacancer. Dem med A-allelen havde et lavere odds af alle-eller lav-grade kræft, sammenlignet med dem med TT genotype (p-værdier for pr allel virkninger var mellem 0,03 og 0,18). Resultaterne for alle tilfælde versus alle kontroller ( “ubegrænset” plus “low-PSA”) foreslog en reduktion på 7% pr En allel (95% CI = -2% til 15%). Der var tegn på en reduktion på 10% (1% til 19%) i risiko for lav kvalitet prostatakræft pr En allel (p = 0,03). Der var ingen sammenhæng med at have høj kvalitet eller fremskreden kræft i sig selv, men blandt tilfælde resultaterne for høj kvalitet versus lav kvalitet kræft foreslog, at risikoen for høj kvalitet sygdom blev forøget med 16% pr En allel (95% CI-1 % til 37%, p = 0,07). Men p-værdier var ikke tilstrækkelig lille til at levere stærke beviser mod nul-hypotesen. Justering af, om mænd havde diabetes eller ej (selvrapportering) gjorde ingen forskel for resultaterne (ikke vist).

Instrumental variable skøn (tabel 6) gav en OR på 0,77 (95% CI 0,52 , 1,15) for prostatakræft pr stigning i BMI (under anvendelse af de pr allel estimater for genotype) og en OR på 1,35 (95% CI 0,90, 2,03) for høj kvalitet versus lav kvalitet cancer per enhed stigning i BMI.

diskussion

så vidt vi ved, er dette den første undersøgelse for at kigge efter en mulig sammenhæng mellem en SNP disponerer til fedme og prostatakræft. Vores store, befolkning-baseret, nested case-kontrol undersøgelse har fundet svage beviser for, at rs9939609 En allel, som tidligere har været forbundet med fedme og er forbundet med forhøjet BMI blandt vores undersøgelse befolkning, beskytter mod prostatakræft forekomst, og stærkere beviser for, at samme genotype beskytter mod lav kvalitet prostatakræft. Dette understøtter fund fra epidemiologiske undersøgelser, herunder vores egen [36], som har konstateret, at fedme beskytter mod lokaliseret prostatacancer. Vores undersøgelse viste tegn på, at rs9939609 En allel øger risikoen for høj kvalitet versus lav kvalitet kræft blandt tilfælde, men FTO genotype var ikke forbundet med tilstedeværelsen af ​​høj kvalitet eller fremskreden sygdom i sig selv (dvs. sammenlignet med ikke prostata kontrol kræft ). I overensstemmelse med disse resultater, har vi ikke finde en sammenhæng mellem BMI og høj kvalitet eller fremskreden prostatacancer eller endda med prostatakræft risiko samlet i vores observerende analyse [36].

Mens vores effektstørrelser ved genotype var relativt beskeden, er det vigtigt at bemærke, at effekten af ​​genotypen på BMI var også beskeden med en pr allel forskel på 0,28 kg /m

2. Den instrumentale variabel analyse viser, at prostatakræft risiko er reduceret med 23% pr BMI enhed, hvilket ville være ganske betydelige, selv om konfidensintervaller omkring denne effekt er bredt afspejler både usikkerheden i genotypen-BMI forening og usikkerheden i genotypen-prostata cancer forening.

i vores undergruppe af Protect undersøgelse (hvor DNA var tilgængelig) vi ikke finde nogen forskel i den gennemsnitlige BMI mellem cases og kontroller, men en mere omfattende analyse ikke begrænset til dem med DNA fundet en omvendt sammenhæng med stigende BMI med lokaliseret cancer (upubliceret arbejde) tyder på, at strømmen kan have været et problem i vores undersøgelse. Ca. en tredjedel af mændene inkluderet i vores genotype analyse ikke indberetter deres BMI og så kunne ikke indgå i BMI – kræft forening analysen i tabel 1. Hvis der var en tendens til, at overvægtige mænd til ikke at rapportere deres BMI, så ville det skævhed vores observationelle resultater, men ikke vores genotype resultater (som meget få støtteberettigede mænd blev udelukket fra genotype analyse) mod nul.

det er vigtigt at bemærke, at i modsætning til andre undersøgelser, der fandt, at høj kvalitet eller fremskreden kræft var mere udbredt blandt mænd med en højere BMI, fandt vi BMI at være forbundet med prostatakræft klasse blandt sager, men vi fandt ingen forskel i genotype distributioner (og dermed BMI) mellem høje kvalitet kræft og kontroller. Også, selv om vi målte mere aggressiv prostatakræft ved hjælp af både Gleason kvalitet og TNM mellemstationer, de stærkeste effekter i vores undersøgelse blev fundet ved hjælp af en klassificering af Gleason kvalitet. Vi observerede lignende virkninger i en tidligere analyse af D-vitamin og prostatakræft progression [vi rapporteret og diskuteret dette i detaljer i ref 36]. I en undersøgelse, der sammenligner den prædiktive evne de to systemer for klassificering af prostatacancer, er Gleason score blevet rapporteret at have højere forudsigelig nøjagtighed for biokemisk recidiv sammenlignet med TNM mellemstationer [37]. Interessant, i meta-analyse af BMI og prostatakræft ved MacInnes og engelsk [4], den undersøgelse, som viste den største effekt af BMI på øget risiko for mere aggressiv kræft var det, som brugte Gleason klassificering; alle andre undersøgelser brugte TNM mellemstationer og deres resultater var alle kompatible med ingen øget risiko. Alternativt, at vi og andre fandt ingen tegn på en øget risiko for fremskreden blandt mænd med prostatakræft kunne simpelthen skyldes lav effekt til at opdage en effekt. I denne undersøgelse var der kun 196 mænd i fremskredent stadium gruppe, i modsætning til 449 i den høje klasse gruppen. Konfidensintervaller for effekten estimater for både høj kvalitet og avancerede trin var overlappende og forenelige med at der er en øget risiko for fremskreden samt høj kvalitet kræft. Vi havde omkring 57% magt til at detektere en stigning på 10% eller et fald i prostata kræftrisiko pr FTO allel, men kun omkring 14% magt til at opdage en lignende effekt med fremskreden kræft. Fremtidige studier vil skulle være af størrelsesordenen 2700 tilfælde (eller avancerede tilfælde, afhængigt af spørgsmålet) at have 80% effekt til at detektere en virkning af denne ordre med FTO genotype.

Vores undersøgelse har adskillige fordele i forhold traditionelle epidemiologiske undersøgelser. Genetiske undersøgelser af risiko for sygdom er mindre modtagelige for confounding og omvendt årsagssammenhæng, og vi kan derfor være rimeligt sikker på, at den beskyttende effekt af rs9939609 genotypen skyldes ikke disse faktorer. I denne undersøgelse regulering af, om mændene rapporterede at have diabetes eller ikke gjort nogen forskel for vores resultater, hvilket tyder på, at diabetes ikke er en confounder i foreningen mellem FTO genotype og prostatakræft risiko. Dette er i overensstemmelse med Gong et al [5], som findes i deres observationsstudie at sammenhængen mellem fedme og prostatakræft risiko var uafhængig af diabetes. Endvidere mens vi ikke kan udelukke, at vores resultater skyldes påvisning bias, manglen på en effekt af rs9939609 på PSA-koncentration (tabel 4) viser, at PSA niveauer ikke spillede en vigtig rolle i vores resultater. Hvis vi ignorerer p-værdier og anvende en korrektionsfaktor baseret på den gennemsnitlige forskel i log PSA-niveauer mellem kontrol med AA og dem med TT genotypen, finder vi, at under-detektion på grund af et lavere PSA-niveau blandt AA enkeltpersoner kan ikke forklare vores resultater. Den gennemsnitlige forskel i log PSA niveauer mellem AA og TT genotyper var -0.06 enheder; dette svarer til et geometrisk gennemsnitlig forskel på 0,94, dvs. en forskel på en logaritmisk skala 6%. Hvis vi skulle sænke vores PSA cut-off med 6% blandt AA individer ville vi have biopsi yderligere 3 personer. Da chancen for at opdage prostatakræft blandt biopsi individer i vores undersøgelse var 25%, ville vi forvente, 0,75 sager at have været savnet som følge af lavere PSA niveauer blandt AA individer. Dette ville ikke påvirke resultaterne af vores analyse af genotype og kræftrisiko. Hertil kommer, fordi vores prostata kræfttilfælde kom fra en population baseret kohortestudie vores resultater er usandsynligt, at være opstået ved overlevende bias. Men mens PSA påvisning bias er usandsynligt at forklare vores resultater, er det muligt, at påvisning skævhed som følge af biopsi kan være sket. Det er blevet foreslået, at biopsier blandt overvægtige mænd er mere tilbøjelige til at føre til falske negative som følge af forstørret væv [9]. I fremtidige studier vil det være vigtigt at afklare, i hvilken grad afsløring bias er ansvarlig for associationer mellem BMI og prostatakræft, og om der er en anden kausal mekanisme, som er ansvarlig for den observerede association. Disse spørgsmål kunne løses ved mere grundig undersøgelse og et større antal biopsier blandt overvægtige mænd, og også ved at undersøge, i hvilket omfang andre veje såsom hormonelle veje kunne forklare foreningen.

Mendelsk randomisering tilbyder beviser, der er gratis over midlerne fra konventionel observationel epidemiologi, og kan undgå confounding ved livsstilsfaktorer og partiskhed skyldes omvendt årsagssammenhæng [21]. Det er dog vigtigt at bemærke, at der er begrænsninger for denne fremgangsmåde. De biologiske konsekvenser af variation på FTO locus og mekanismen for den observerede sammenslutning af dette med fedtmasse er stadig uklart. Der findes flere undersøgelser, som peger på en rolle for dette locus i energi regulering og hypothalamically regulerede mønstre af appetit [27] – [28], [38] – [42]. Men muligheden for pleiotrophy i sammenhængen mellem FTO genotype og prostatakræft risiko ikke helt udelukkes. I dette tilfælde, udnytte flere instrumenter, der er, kunne flere uafhængige genetiske varianter, der er forbundet med BMI bidrage til at styrke den kausale inferens, som pleiotropiske virkninger er usandsynligt, at påvirke effekten af ​​hvert instrument på samme måde [22]. Desuden er det muligt at generere flere kombinationer af genetiske varianter, der er uafhængige af hinanden for at generere mange uafhængige variable estimater som beskrevet i [43]. Fremtidige studier ved hjælp af flere genetiske instrumenter kan også anvende kombinationer af alleler, som allel scoringer, at forøge effekten og styrke IV-estimation [44].

Som konklusion vores data giver nogle beviser (omend svagt) at A allel af rs9939609 kan beskytte mod prostatakræft risiko eller reducere sandsynligheden for denne sygdom bliver opdaget (især lav kvalitet kræft), men kan øge sandsynligheden for sager, der har høj kvalitet i modsætning til lav kvalitet prostatakræft ved diagnose. Disse observationer understøtter resultaterne fra epidemiologiske studier, at fedme beskytter mod lokaliseret prostatacancer, men forøger risikoen for fremskreden cancer. Yderligere undersøgelser af denne SNP og undersøgelser af andre fedme forbundet polymorfier er forpligtet til at skabe klarhed på dette område.

Tak

Vi takker den enorme bidrag fra alle medlemmer af det Protect undersøgelse forskergruppe, og især følgende som var involveret i denne forskning: Prasad Bollina, Sue Bonnington, Debbie Cooper, Andrew Doble, Alan Doherty, Emma Elliott, David Gillatt, Pippa Herbert, Peter Holding, Joanne Howson, Liz Down, Mandy Jones, Roger Kockelbergh, Howard Kynaston, Teresa Lennon, Norma Lyons, Hilary Moody, Philip Powell, Stephen Prescott, Liz Salter, og Pauline Thompson.