PLoS ONE: Muligheden for tomotherapy-Based Image-Guided Strålebehandling for lokalt fremskreden Oropharyngeal Kræft

Abstrakt

Formål

Formålet med undersøgelsen er at vurdere mulighederne for tomotherapy-baserede image-guided (IGRT) strålebehandling til lokalt fremskreden svælg kræft. En retrospektiv gennemgang af 33 patienter, der gennemgår samtidig chemoradiation for lokalt fremskredne svælg kræft blev gennemført. Strålebehandling planlægning, behandling toksicitet og loco-regional kontrol blev vurderet.

Resultater

Ved en median opfølgning på 32 måneder (6-47 måneder), ingen patient udviklede loco-regional tilbagefald. To patienter (6%) udviklede fjerne metastaser. Grad 3-4 akut toksicitet var henholdsvis 72% og 25% for mucositis og gastrointestinal toksicitet. To patienter (6%) havde langvarig afhængighed af rør fodringer. Dosis-volumen histogram demonstrerede fremragende mål volumen dækning og lav dosis stråling til organerne i risiko for komplikationer.

Konklusioner og kliniske relevans

IGRT giver fremragende loco-regional kontrol, men akut toksicitet er fortsat betydelig og skal løses i fremtidige prospektive forsøg. Muligheden for tomotherapy at mindske stråledosis til de normale væv fortjener yderligere undersøgelser

Henvisning:. Nguyen NP, Ceizyk M, Vos P, Betz M, Chi A, Almeida F, et al. (2013) Muligheden for tomotherapy-Based Image-Guided Strålebehandling for lokalt fremskreden Oropharyngeal Cancer. PLoS ONE 8 (3): e60268. doi: 10,1371 /journal.pone.0060268

Redaktør: Kevin Camphausen, NIH, USA

Modtaget: April 24, 2012; Accepteret: 25 februar 2013; Udgivet: 28 Mar 2013

Copyright: © 2013 Nguyen et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesse

Introduktion

forekomsten af ​​svælg kræft er støt stigende i. USA på trods af en reduktion af andre hoved og hals kræft [1]. Stigningen i svælg cancere er hovedsageligt observeret hos unge patienter og beslægtet med human papillomavirus (HPV) 16, som kan nå epidemi andel [2]. De fleste patienter med oropharyngeal malignancyare ofte diagnosticeret på fremskredne stadier, fordi det submukøse spredning af tumoren, hvilket gør det vanskeligt at opdage klinisk trods patientens symptomer [3]. Lokalt avanceret svælg kræftformer kan behandles med enten kirurgi efterfulgt af postoperativ strålebehandling eller samtidig chemoradiation med lignende overlevelse [4]. Resektion af tungen base eller bløde gane er ofte forbundet med betydelig sygelighed på grund af den afgørende rolle, disse organer i tale og synkning [5], [6]. Desuden hals dissektion, ofte bilateralt, kan fremkalde alvorlig smerte på grund af nerveskader hvilket kan formindske patientens livskvalitet [7]. Således er samtidig chemoradiation ofte valgt i løbet af kirurgi for patienter med lokalt fremskreden svælg kræft på grund af anatomiske organbevarelse [8]. Imidlertid er chemoradiation forbundet med signifikant toksicitet, primært grad 3-4 mucositis og hæmatologisk toksicitet, og langvarig dysfagi på grund af skader på svælg muskler [9], [10]. Ny strålebehandling teknik såsom intensitet-moduleret strålebehandling (IMRT) er blevet indført for at formindske behandling toksicitet i svælg kræft med lovende foreløbige resultater på trods af en kort opfølgning [11]. Image-guidet strålebehandling (IGRT) er en ny teknik IMRT levering som kombinerer skarpere dosis falde ud af IMRT og præcis mål bestråling [12]. Muligheden for IGRT er ikke blevet fuldt undersøgt i lokalt avanceret svælg kræft og får os til at gennemføre denne retrospektive undersøgelse.

Materialer og metoder

De medicinske optegnelser af 33 patienter, der gennemgår strålebehandling for lokalt fremskreden oropharyngeal kræft ved University of Arizona Radiation Oncology afdeling blev retrospektivt revideret efter institutionelle review board (IRB) godkendelse fra University of Arizona. The University of Arizona IRB fraveget kravet om patientens samtykke på grund af den tilbagevirkende kraft af undersøgelsen er begrænset til ane revision. Patientinformation var de-identificeret til at beskytte patientens fortrolighed. Alle patienter blev behandlet med hele feltet IGRT teknik på den spiralformede tomotherapy enheden fra December 2008 til februar 2011. Forud for behandling blev hver patient simuleret i rygleje med et hoved og hals Aquaplast maske til behandling immobilisering. En computertomografi (CT) scanning med og uden intravenøs (IV) kontrast til planlægning behandling blev udført i behandlingen position. Områderne hoved og hals fra toppunktet til midten brystkasse blev scannet med en skive tykkelse på 3 mm CT-scanning med IV kontrast blev ansat til at skitsere tumoren og groft forstørret cervikal lymfeknude for target volumen afgrænsning. Strålebehandling planlægning blev udført på CT-scanning uden kontrast for at undgå mulig interferens kontrast tæthed på strålebehandling isodosiskonturer distributioner. Diagnostisk positronemissionstomografi (PET) -CT scan planlægning for tumorafbildning blev også indarbejdet med CT planlægning, når rådighed for tumor billeddannelse. En 0,5 cm bolus materiale blev placeret på ethvert område af den pågældende af tumor og om eventuelle håndgribelig cervikale lymfeknuder hud. Normale organer med risiko for komplikationer blev skitseret for planlægning behandling (rygmarv, hjernestammen, bilateral cochlea, underkæben, parotideale kirtler, bilaterale øjne, og mundhulen).

For patienter med definitiv chemoradiation, tumor og groft forstørrede lymfeknuder (CTV1) på CT-scanning med en margin (PTV1) blev behandlet til 70 Gy i 35 fraktioner (2 Gy /fraktion). Marginalerne var 5 mm til 1 cm hele vejen rundt CTV1 afhængigt af anatomiske placering. Områderne med høj risiko-PTV2 (mindst 1 cm omkring grov tumor og patologiske cervikale lymfeknuder) og risiko -PTV3 lav (subkliniske regionale lymfeknuder med 5 mm margin) for tumor spredning blev behandlet henholdsvis 63 Gy og 56 Gy i 35 fraktioner, henholdsvis. Patienter i postoperativ chemoradiation blev behandlet til 66 Gy, 59,4 Gy, og 54 Gy i 33 fraktioner til PTV1, PTV2, og PTV3 hhv. Indikationer for postoperativ chemoradiation var positive margener og /eller ekstra-kapsulær lymfeknuder invasion. Minimal mål dækning var 95% af den foreskrevne dosis for alle mål med mindst 99% af den ordinerede dosis leveret til grov tumor og involverede cervikale lymfeknuder. Lymfeknuderne i den ipsilaterale hals herunder de retropharyngeale lymfeknuder blev behandlet til basis af kraniet, hvis der var nogen cervikal lymfeknude udvidelsen (eller PET-positive lymfeknuder). Kontralaterale ikke-involverede lymfeknuder blev behandlet profylaktisk med C1 ryghvirvler af øverste grænse af den stråling felt. I tilfælde af bilaterale cervikal lymfeknudeinvolvering blev begge sider af halsen bestrålet herunder bunden af ​​kraniet for at undgå enhver marginal miss. Betyder dosis for parotideale blev holdt under 2600 cGy hvis der ikke var ipsilaterale cervikal lymfeknude udvidelsen. Dosis begrænsninger for andre normale organer i fare (OAR) for komplikationer var: rygmarven (45 Gy), hjernestammen (50 Gy), optisk chiasm (45 Gy), underkæbe (70 Gy til mindre end 30% af underkæben).

Samtidig chemoradiation blev anbefalet for alle patienter. Den type kemoterapi blev efterladt på foranledning af de medicinske onkologer afhængig patient funktionelle status og følgesygdomme. Profylaktisk perkutane gastrostomi rør fodringer placering blev anbefalet for alle patienter før strålebehandling grund af det forventede vægttab sekundært til chemoradiation-induceret mucositis. Ugentlig komplet blodtælling (CBC) og blod kemi til at vurdere nyrefunktionen blev udført under chemoradiation. Behandling pauser og vægttab blev registreret under chemoradiation. Akutte og langsigtede toksicitet blev gradueret efter strålebehandling Oncology Group (RTOG) gruppe sværhedsgrad skala (https://ctep.cancer.gov).

Alle patienter havde en opfølgende besøg en måned og regelmæssigt tre måneder efter behandlingen. Klinisk undersøgelse og direkte endoskopisk eksamen blev udført ved hver opfølgning at opdage tilbagevendende sygdom. En PET-scanning eller PET-CT-scanning blev udført fire måneder, ti måneder og årligt efter behandlingen, hvis der ikke var nogen tegn på sygdom. PET positive områder blev biopsi at opdage tilbagefald og kirurgi og /eller kemoterapi blev udført for bjærgning, hvis biopsien viste recidiv. Patient evne til at genoptage normal oral fodring og afhængighed af rør fodringer blev også evalueret ved hvert besøg.

Overlevelse data blev analyseret ved hjælp af Kaplan-Meier estimering.

Resultater

Vi identificerede 33 patienter med invasiv planocellulært karcinom i oropharynx behandlet på University of Arizona Radiation Oncology afdeling fra 2007 til 2011.

Median alder ved diagnose var 61 år gammel (interval: 39-83 år gammel). Der var 31 mænd og to kvinder. Der var 7 trin III, 19 etape IVA, 5 trin IVB og totrins IVC. Behandling bestod af: strålebehandling alene (1), postoperativ chemoradiation (5), og endelig sideløbende chemoradiation (27). Patienten, der havde strålebehandling alene ikke nogen kemoterapi på grund af betydelig comorbiditet med tilbagevendende lungebetændelse før behandling. Bortset fra to patienter havde alle patienter en rygning historie. Tre patienter havde HPV 16 test på grund af deres unge alder og fravær af rygning historie. To af disse tre patienter var HPV 16 positive. Strålebehandling teknik bestod af WF IGRT på den spiralformede tomotherapy enhed. Tabel 1 opsummerer patientkarakteristika. Tabel 2 opsummerer stråling dosis distributioner blandt forskellige OAR og til PTV1-3.

Kemoterapi bestod af cisplatin (P) 30 mg /m2 intravenøst ​​(IV) ugentligt (21) og cisplatin 100 mg IV på dag 1, 22, og 43 af strålebehandling (7). En patient havde carboplatin IV ugentligt med et areal under kurven (AUC) på 1,5, fordi dårlig nyrefunktion. Tre patient havde induktion kemoterapi med taxotere (T) 75 mg /m2 IV, cisplatin 100 mg /m2 iv efterfulgt af 5-fluoruracil (F) 1000 mg /m2 i fire dage og gentaget hver tredje uge i tre cyklusser efterfulgt fire uger senere af carboplatin IV ugentligt med et areal under kurven for 1,5 under strålebehandling. En patient havde cetuximab IV 400 mg /m2 efterfulgt af 250 mg /m 2 ugentligt under strålebehandling på grund af bekymring for, at han ikke kan tåle konventionel kemoterapi.

Ved en median opfølgning på 32 måneder (6-47 måneder ), ingen patient udviklede loco-regional tilbagefald. De to etaper IVc patienter havde lungemetastaser på diagnose. De havde induktion kemoterapi efterfulgt af sideløbende chemoradiation. De lungemetastaser oprindeligt reagerede på induktion kemoterapi, men gentog fire til seks måneder henholdsvis efter chemoradiation kræver adjuverende kemoterapi og stereotaktisk krop strålebehandling. En patient udviklede hæmaturi efter chemoradiation. Han blev diagnosticeret til at have lokalt fremskreden blærekræft og døde af blærecancer. Det 3-års overlevelsen er anslået til at være 92% for hele gruppen.

Fireogtyve patienter (72%) udviklede grad 3-4 giftighed mucositis. Seks patienter (25%) havde grad 3-4 kvalme og opkastning kræver IV væske til hydrering.

patient, der havde tilbagevendende lungebetændelse før strålebehandling fortsatte med at have lungebetændelse under behandling og krævede flere hospitalsindlæggelser.

To patienter fuldførte ikke strålebehandling. En patient besluttede mod læge til at afbryde behandlingen på 48 Gy på grund af grad 4 mucositis. En patient var involveret i en bilulykke og behandlingen blev stoppet ved 68 Gy. Atten patienter (54%) havde behandling pauser spænder fra tre til 28 dage (median: 3 dage) på grund af grad 3-4 giftighed. Median vægttab var 16 pounds (0-40 pund).

Kemoterapi blev ikke administreret i overensstemmelse med protokollen i seks patienter (18%).

En patient modtog ikke kemoterapi på grund af tilbagevendende lungebetændelse før behandling og bekymring for kemoterapi-induceret immunosuppression. Den patient, der havde induktion TPF havde 25% TPF dosisreduktion efter den første cyklus af kemoterapi på grund af neutropeni. Blandt patienter, som havde ugentlig cisplatin 30 mg /m2, en patient udviklede akut tubulær nekrose efter den første uge af kemoterapi som krævede dens erstatning med carboplatin, en anden patient havde cisplatin på hold i uge 5 på grund af alvorlig opkastning. Den patient, der havde ugentlig carboplatin modtog ikke carboplatin efter uge 5 på grund af alvorlig vægttab og PEG rør funktionsfejl.

For hele gruppen af ​​33 patienter, to (6%) havde lange rør fodringer på 21 måneder og 29 måneder henholdsvis på grund af svær dysfagi og dysgueusia. De var i stand til at afbryde rør fodringer bagefter. En patient (3%) havde blødt væv slimhinde sårdannelse som forsvandt med antibiotika og mundhygiejne.

Diskussion

Så vidt vi ved, er dette den første undersøgelse ser på mulighederne for at chemoradiation for lokalt fremskreden svælg cancer med tomotherapy-baserede IGRT og PET-billeddannelse. Selvom patienten nummer er lille med en forholdsvis kort opfølgning, alle patienter opnåede klinisk og PET bevist loco-regional kontrol. Vi inkluderer to patienter, som havde lungemetastaser på diagnose, fordi de var i remission efter induktion kemoterapi og krævede strålebehandling for lokal kontrol. Selvom lungemetastaserne vendt tilbage efter chemoradiation, havde de ikke loco-regional fiasko, selvom de begge havde store størrelse primærvalg og hals knuder (T4, N3). Selvom vi manglede oplysninger om HPV 16 status i de fleste patienter, de fleste af patienterne havde en fortid med massiv rygning, der har medført en dårlig prognose. Tomotherapy er i stand til at levere en høj stråledosis med hurtige fald slukket. Desuden forbehandling megavolt (MV) CT udføres inden behandlingen og re-positionering for at kompensere for kroppens bevægelse og tumor krympning faldt risikoen for marginale miss [13] – [17].

Som vi rapporteret tidligere undersøgelsen betyde larynx og cochlea dosen forblev konstant lav [16], [18]. Lav dosis til strubehovedet kan reducere risikoen for larynx ødem og bevare stemmekvalitet. Nedsat cochlea dosis kan mindske risikoen for høretab og potentielt forbedre patientens livskvalitet på grund af den gennemprøvede ototoksicitet af cisplatin kemoterapi. Den gennemsnitlige parotideale dosis var høj, fordi de fleste af patienterne havde cervikale lymfeknude-metastaser på diagnosetidspunktet. Det er vores politik ikke at skåne ipsilaterale ørespytkirtlen i tilfælde af hals knude involvering på grund af risikoen tilbagefald i peri-parotideale område [19]. Som et resultat, loco-regional kontrol var fremragende trods lokalt fremskreden sygdom. For eksempel, figur 1 illustreret en patient med en T4N3M1 (IVc) base af tungen carcinom der fremlagt med lungemetastaser ved diagnose. Efter induktion kemoterapi med TPF, patienten gennemgik samtidig chemoradiation med fuldstændig opløsning af brutto tumor og cervikale lymfeknuder om opfølgning PET-CT. De lungemetastaser blev behandlet med adjuverende kemoterapi og stereotaktisk krop bestråling. Patienten er i øjeblikket på remission to år efter behandling med nogen langsigtede komplikationer på grund af den lave dosis af stråling til de normale væv. Selvom undersøgelsen opfølgning er relativt kort, PET-CT efter behandling giver os mulighed for at opdage sygdommen tilbagefald eller anden primærvalg effektivt [20] – [23]. Faktisk blev den patient, som havde biopsi-verificeret blærekræft diagnosticeret på PET-CT. PET-CT kan også have prædiktiv prognostisk værdi. I en undersøgelse af 80 patienter med hoved- og halscancer, som gennemgik strålebehandling og blev overvåget med PET-CT, de patienter, der havde en negativ PET-CT senest seks måneder efter behandlingen er afsluttet havde en 2-års sygdomsfri overlevelse på 93% [20 ]. Den høje nøjagtighed på PET-CT forudsige overlevelse fordel for patienter, som var sygdomsfri ved PET kriterier efter strålebehandling eller chemoradiation for hoved- og halscancer blev også bekræftet i andre undersøgelser [21] – [23]. Således har vi overbeviste om, at den fremragende loco-regional kontrol observeret i vores undersøgelse kan opretholdes med en længere opfølgning.

Patienten havde lokalt avanceret bunden af ​​tungen kræft (T4) i forbindelse med massive cervikale metastaser (N3) og lungemetastaser ved diagnose. Efter induktion kemoterapi, som resulterede i opløsning af lungemetastaserne, han havde samtidig chemoradiation for lokal kontrol og opnåede komplet respons af de grove tumor og lymfeknuder på efterbehandling PET-CT. De lungemetastaser vendt tilbage efter behandling og blev behandlet med adjuverende kemoterapi og konsolidering stereotaktisk krop strålebehandling. Patienten er i øjeblikket på remission to år efter behandlingen med nogen langsigtede komplikationer bortset xerostomi på grund af lav dosis stråling til de normale organer. De parotideale kirtler kunne ikke blive skånet på grund af nærheden til de grove lymfeknuder og områder med høj risiko for disease.Red linje: brutto tumor og cervikale lymfeknuder behandlet til 70 Gy; grøn linje: område med høj risiko for sygdommen behandles til 63 Gy; pink linje: mandibulær dosis (middel: 56 Gy), grå linje: svælg muskler dosis (gennemsnit: 33,6 Gy); grå-blå linje: larynx dosis (middel: 22,5 Gy); navy blå linje: rygmarv dosis (max: 39,4 Gy); lyseblå linje: højre cochlea dosis: (middel: 4,5 Gy); lys brun linje: venstre cochlea dosis: (middel: 5,3 Gy)

Vi observerer en høj grad 3-4 mucositis og gastrointestinal toksicitet under behandlingen.. Kombinationen af ​​kemoterapi og strålebehandling ved lokalt fremskreden oropharyngeal cancer er ofte forbundet med betydelig akut toksicitet på grund af den store mængde af normalt væv bestråles selv med imrt [11], [24]. Men den akutte toksicitet ofte løses ved fire til seks uger efter chemoradiation. Vi har et særligt team af diætister, tale patologer og hjem sundhed sygeplejersker, der overvågede patienterne nøje under og efter behandling på grund af den betydeligt vægttab sekundært til mucositis. Kun to patienter (6%) blev afhængig af langsigtede rør fodringer fordi kronisk dysfagi og dysgueusia. De til sidst genvundet andhad fjernelse af fodringer rør. Hvis vi ser på den langsigtede toksicitet af patienter med lokalt fremskreden svælg cancer behandlet med samtidig kemoterapi og konventionel strålebehandling, op til 37% af patienterne havde lange rør fodringer efter behandling på grund af svær dysfagi eller aspiration [9]. Langsigtet afhængighed af fodring rør blev også observeret i 14% af patienterne behandlet med IMRT og kemoterapi for svælg kræft [11]. Selv med en speciel IMRT teknik designet til at reducere bestråling til strubehovedet og svælg muskler, som er kritiske strukturer for svale, fire ud af 76 patienter (5%) stadig oplevet betydelig dysfagi et år efter chemoradiation for svælg kræft [25].

således er vores behandling komplikationer profil sammenligner positivt med andre undersøgelser om svælg kræft og kan forbedres yderligere i fremtiden, som vi får mere erfaring med denne nye teknik strålebehandling. Vi anser også administrationen af ​​amifostin, en stråling beskytter, under chemoradiation for svælg kræft i fremtiden for at reducere sværhedsgraden af ​​mucositis og langsigtet dysfagi [26], [27].

Begrænsningerne i nuværende undersøgelse omfatter tilbagevirkende kraft af undersøgelsen, det lille antal patienter, manglen på HPV 16 information om de fleste patienter, og den forholdsvis korte opfølgning. Vi har ikke et matchet kohorte af svælg kræftpatienter behandlet med den konventionelle strålebehandling teknik, fordi disse patienter ikke havde en dosis-volumen histogram til sammenligning. Men vores undersøgelse viser muligheden for tomotherapy behandling for lokal kontrol hos patienter med lokalt fremskredne svælg kræft med acceptabel toksicitet. Yderligere prospektive studier med et stort antal patienter bør udføres med tomotherapy at vurdere konsekvenserne af denne nye teknik på patientens livskvalitet på grund af den unikke evne tomotherapy at formindske strålingsdosis til de normale væv.

Konklusioner

tomotherapy-baserede IGRT giver fremragende loco-regional kontrol og hos patienter med lokalt avanceret svælg carcinoma med acceptabel langsigtet toksicitet. Men akut toksicitet, hovedsageligt mucositis fortsat betydelig og bør tages i betragtning i fremtidige prospektive forsøg.