PLoS ONE: Differential Virkninger af Genistein på prostatacancerceller Afhænger mutationsstatus af Androgen receptor

Abstrakte

Blokering androgen receptor (AR) aktivitet er det vigtigste mål for behandlinger af fremskreden prostatacancer (PSA). Imidlertid tilbagefald med en mere aggressiv, hormon refraktær PCa opstår, som huser restaureret AR-aktivitet. En mekanisme af en sådan reaktivering sker gennem erhvervelse af AR mutationer, der muliggør dets aktivering af forskellige steroide og ikke-steroide strukturer. Således naturlige og kemiske forbindelser, der bidrager til upassende (androgen-uafhængig) aktivering af AR blive et område med intensiv forskning. Her viser vi, at genistein, en soja phytoøstrogen binder til både naturen og Thr877Ala (T877A) mutante former for AR kompetitivt med androgen, ikke desto mindre det udøver en pleiotropisk virkning på PCa celleproliferation og AR-aktivitet afhængigt af mutations status AR. Genistein inhiberede, i en dosisafhængig måde, celleproliferation og AR kernelokalisering og ekspression i LAPC-4-celler, som har vildtype AR. Men i LNCaP-celler, som udtrykker T877A mutant AR, genistein inducerede en bifasisk effekt hvor fysiologiske doser (0,5-5 umol /L) stimulerede cellevækst og forøget AR ekspression og transkriptionelle aktivitet, og højere doser inducerede inhibitoriske virkninger. Lignende tofasede resultater blev opnået i PC-3-celler transficeret med AR mutanter; T877A, W741C og H874Y. Disse resultater tyder på, at genistein, ved fysiologiske koncentrationer, potentielt virke som en agonist og aktivere mutant AR, der kan være til stede i avanceret PCa efter androgen ablation terapi

Henvisning:. Mahmoud AM, Zhu T, Parray A, Siddique HR, Yang W, Saleem M, et al. (2013) Differential Effekter af Genistein på prostatacancerceller Afhænger mutationsstatus af Androgen receptor. PLoS ONE 8 (10): e78479. doi: 10,1371 /journal.pone.0078479

Redaktør: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, Østrig

Modtaget: Juli 1, 2013; Accepteret: 12. september 2013; Udgivet: 22 oktober, 2013