Abstrakt
Baggrund
Voksende beviser fra nyere undersøgelser har afsløret sammenslutningen af microRNA-21 (mir- 21) med resultaterne i flere kræftformer, men inkonsistente resultater er blevet rapporteret, som rationaliserede en sammenfatning og analyse af tilgængelige data til at undersøge den prognostiske rolle mir-21.
Materialer og metoder
Kvalificeret studier blev identificeret gennem flere søgestrategier og vurderet for kvalitet. Dataene blev ekstraheret fra studier i form af baseline karakteristika og vigtige statistikker såsom hazard ratio (HR), 95% konfidensinterval (CI) og
P Drømmeholdet værdi, der blev anvendt til at beregne pooled effekt størrelse.
Resultater
25 studier blev inkluderet i meta-analyse for at vurdere den prognostiske rolle mir-21 i maligne tumorer. Forhøjet mir-21 niveau blev demonstreret til moderat forudsige dårlig samlet overlevelse (OS) (HR = 1,903, 95% CI: 1,713-2,113,
P
= 0,000) og sygdomsfri overlevelse (DFS) (HR = 1,574, 95% CI: 1,139-2,175,
P
= 0,006) den faste og tilfældige effekt model ved hhv. Vigtigere, undergruppe analyse oplyses signifikant sammenhæng mellem øget mir-21 niveau i kræft væv og værre overlevelse status. Endvidere overekspression af mir-21 var en uafhængig prognostisk faktor for ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) og pancreas kræftpatienter, med den poolede HR er 2.153 (95% CI: 1,693-2,739,
P
= 0.000) og 1,976 (95% CI: 1,639-2,384,
P
= 0,000)
konklusioner
over-ekspressionen af mir-21, især i kræft. væv, var effektivt prædiktiv for dårligere prognose i forskellige carcinomer. Ikke-invasiv cirkulerende mir-21 udviste imidlertid moderat evne til at diskriminere resultater. Større bekymringer om mir-21 assay standardisering og udvælgelse af prøven skal fuldt løses, før den praktiske gennemførelse i forvaltningen af kræft
Henvisning:. Zhu W, Xu B (2014) MicroRNA-21 Identificeret som Predictor of Cancer resultat: en meta-analyse. PLoS ONE 9 (8): e103373. doi: 10,1371 /journal.pone.0103373
Redaktør: Domenico Coppola, H. Lee Moffitt Cancer Center Research Institute, USA
Modtaget: Februar 25, 2014 Accepteret: 29 juni 2014; Udgivet: 6. august, 2014
Copyright: © 2014 Zhu Xu. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af National Natural Science Foundation tilskud [81372830], Beijing Hope Run særlig fond [LC2013L09] og Capital Klinisk Feature Research Fund Anvendt [Z141107002514010]. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser
Introduktion Salg
MikroRNA’er (miRNA) repræsenterer en evolutionært bevaret klasse af endogene små ikke-kodende RNA-molekyler, der er cirka 18-25 nukleotider i længden og post-transkriptionelt modulere genekspression i en sekvens-specifik måde [1] – [ ,,,0],3]. Disse små regulatorer fungerer hovedsagelig via parring med komplementære sites i 3′-utranslaterede region (UTR) af mål-messenger-RNA’er (mRNA’er), der fører til enten translationel undertrykkelse eller nedbrydning af mRNA’er [4] – [6]. Det anslås, at miRNA potentielt kan regulere op til 30% af alle humane protein-kodende gener [7]. Siden den første identifikation af miRNA i 1993 [4], er der gjort dramatiske fremskridt afsløre deres rolle i vitale biologiske processer, såsom celleproliferation, differentiering, apoptose og cellecykluskontrol [8], [9]. I det seneste årti, har profilering undersøgelser identificeret miRNA, der er afvigende udtrykt i en række forskellige menneskelige kræftformer, og deres forbindelse med kræft har fået den funktionelle klassificering af miRNA i onkogene (oncomirs) og tumor suppressor miRNA. Oncomirs generelt inhibere ekspressionen af tumorsuppressorgener og /eller gener, der er involveret i celle apoptose og differentiering [10], [11], blandt hvilke mir-21 har været den mest omfattende udforsket en i humane neoplasmer af forskellig oprindelse.
Beviser om pro-neoplastisk rolle mir-21 fra grundlæggende og kliniske studier er opmuntrende. Når højt udtrykt, var mir-21 observeret at fremme cellulær proliferation, overlevelse, invasion og migration i flere cancercellelinier [12] – [14]. I mellemtiden, knock-down af mir-21 ved anti-sense-oligonukleotider forårsagede bemærkelsesværdig formindskelse i cancercelleoverlevelse in vitro og tumorvækst in vivo i en murin xenograft model, som blev ledsaget af aftaget ekspression af anti-apoptotisk protein Bcl-2 og forbedret apoptose [15] – [20]. Lige siden den første rapport om dens overekspression i glioblastom i 2005 [16], mir-21 er blevet fundet opreguleret i en bred vifte af maligniteter [21] – [24], som viste sin diagnostiske rolle karakteristiske kræftpatienter fra raske individer. Endnu vigtigere er, de seneste undersøgelser, der undersøger sin forening med kræft resultater offentliggjort den prognostiske værdi af mir-21, med sin høje udtryk forudsige dårligere overlevelse status i maligniteter, herunder brystkræft, lungekræft, kræft i bugspytkirtlen, kolorektal cancer, og så videre [25] – [31]. Imidlertid har konsensus ikke nået med hensyn til pålideligheden af mir-21 som en prognostisk biomarkør i kræft på grund af nogle modsatrettede resultater [32] – [35]. I betragtning af den svaghed af en individuel undersøgelse, er det nødvendigt at udføre en meta-analyse til at løse inconsistence af litteratur ved systematisk sammenfatning foreliggende resultater.
I den aktuelle undersøgelse, vi gennemført en meta-analyse for at vurdere den prognostiske betydningen af mir-21 i kræft. Da inkonsekvent beviser eksisterede om foreningen af mir-21 med bugspytkirtlen og NSCLC overlevelse, vi udførte kræft-specifik undergruppe analyser til at afklare sammenhængen af mir-21 med disse to maligniteter. Som for tarmkræft dog langt de fleste foreliggende undersøgelser viste, at mir-21 overekspression kunne forudse dårlig overlevelse i kolorektal cancer, hvilket gjorde det mindre nødvendigt at re-bevise tidligere fund i vores studie. Desuden blev implikationer for fremtidig forskning og mulighederne for anvendelse i klinisk praksis også undersøgt.
Materialer og metoder
blev gennemført Metaanalysen efter retningslinjerne i Meta-analyse af observationelle studier i Epidemiologi gruppe (MOOSE) [36].
Søg strategi og studere udvælgelse
MEDLINE, EMBASE og Cochrane Library elektroniske databaser blev systematisk søgt at identificere relevante studier publiceret fra 1966 frem til 19. december 2013 ved hjælp af følgende tre sæt af centrale ord og deres kombination: “microRNA 21”, “kræft ELLER karcinom ELLER tumor eller neoplasma ELLER malignitet” og “prognose levende live eller dødelighed eller død ELLER tilbagefald eller fornyet ELLER metastaser eller resultat”. Titlerne og resumeer af publikationerne blev nøje gennemgået. Desuden blev en manuel søgning udføres ved hjælp referencer fra relevant litteratur til yderligere at identificere støtteberettigede studier.
Støtteberettigede undersøgelser tilmeldt deltagere diagnosticeret med en bestemt type af fast tumor, der målte udtryk for miR-21 i kræft væv eller kredsløbssystemet og undersøgt sammenhængen mellem mIR-21 ekspressionsniveauet og overlevelse status. Artikler blev udelukket, hvis de var ikke-engelske artikler, oversigtsartikler, breve, økonomiske analyser eller laboratorieundersøgelser. Andre udelukkelseskriterier omfattede undersøgelser analyserer et sæt miRNA helt, undersøgelser dividere patienter i henhold til ikke-dichotomous miR-21 ekspressionsniveauerne og undersøgelser mangler centrale oplysninger såsom hazard ratio (HR), 95% konfidensinterval (CI) og
P Drømmeholdet værdi. Hvornår blev identificeret flere publikationer om en undersøgelse, kun dem, der repræsenterer den nyeste reference og rapportering af resultaterne blev inkluderet.
Kvalitetsvurdering
Efter en kritisk gennemgang tjekliste over den hollandske Cochrane Center foreslået af MOOSE, vi systematisk vurderet kvaliteten af alle de inkluderede studier [36]. skal evalueres Større emner er som følger: (i) klar beskrivelse af studiepopulation og oprindelse land, (ii) klar beskrivelse af sygdommens art, (iii) klar beskrivelse af studiedesign, (iv) klar definition af kræft resultater, ( v) klar redegørelse for måling af miR-21, (vi) klar definition af cut-off værdi på miR-21 niveau, og (vii) tilstrækkelig varighed af opfølgning. Hvis en undersøgelse har undladt at angive oplysninger om ethvert aspekt anført ovenfor, ville det være udelukket for ikke at kompromittere kvaliteten af metaanalysen.
Data udvinding og konvertering
Data blev udtrukket fra alle kvalificerede undersøgelser i to eksemplarer af to uafhængige anmeldere. Uenighed blev løst ved at konsultere med en tredje korrekturlæser. Der blev indsamlet i forbindelse med følgende aspekter: (i) offentliggørelse detaljer: efternavnet på første forfatter, udgivelsesår og studere design; (Ii) baseline karakteristika af studiepopulation: land, stikprøvestørrelse, stedet og iscenesættelse af kræft; (Iii) miR-21 assay prøven, metode og cut-off værdi på mir-21 niveau, og (iv) HR øget miR-21 for samlet overlevelse (OS), tilbagefald overlevelse (RFS) eller sygdomsfri overlevelse ( DFS), samt deres 95% CI og
P Drømmeholdet værdi. I de fleste tilfælde har vi direkte afledt HR og 95% CI fra den oprindelige artikel, med en HR på 1 er forbundet med forhøjet risiko for dødelighed eller fornyet. Hvis HR og 95% CI var fraværende, blev det samlede antal observerede dødsfald eller tilbagefald og stikprøvestørrelsen i hver gruppe udvundet at beregne HR som beskrevet tidligere [37]. Hvis der kun Kaplan-Meier kurver var til rådighed, blev data udtrukket fra overlevelse plots og en anslået HR blev derefter beregnet som beskrevet tidligere [37].
Statistisk analyse
Heterogeneity blandt inkluderede studier blev evalueret hjælp Cochran Q test og Higgins I-squared statistik. En tilfældig effekt model (Der Simonian og Laird metoden) blev vedtaget som pooling metode, hvis der blev observeret en betydelig heterogenitet (
P
0,05), mens den faste effekt modellen blev anvendt i fravær af mellem-studie heterogenitet (
P
0,05). Offentliggørelse skævhed blev vurderet ved hjælp af tragt plot med Egger partiskhed indikator test [38]. blev udført Følsomhedsanalyse (indflydelse analyse) for at teste, hvor robust den poolede effekt størrelse var til at fjerne individuelle studier. En individuel undersøgelse blev mistænkt for at have alt for stor indflydelse, hvis det punkt estimat var uden for 95% CI af den kombinerede effekt størrelse, efter at den blev fjernet fra analysen. blev gennemført Undergruppe analyse baseret på den type af prøven indsamlet og stedet for kræft. Alle de
P
værdier var tosidet, med
P
0,05 betragtet som statistisk signifikant. Alle analyser blev udført ved hjælp af STATA version12.0 (Stata, College Station, TX, USA).
Resultater
Litteratur screening og studere karakteristika
Figur 1 præsenterede processen med screening litteratur og udvælgelse undersøgelse. Efter indledende on-line søgning, blev 594 originale artikler om mir-21 og kræft prognose hentet ud af EMBASE, MEDLINE og Cochrane Library databaser. 548 papirer blev udelukket fra denne undersøgelse efter manuel screening af titler, abstracts og nøgleord, fordi de var oversigtsartikler, breve, laboratorieundersøgelser, ikke-engelske bidrag eller irrelevant til den aktuelle analyse. Fuld tekster de resterende 46 artikler blev nøje gennemgået og vurderet, og 22 artikler blev yderligere fjernet på grund af ikke-dikotomisk klassificering af mir-21 ekspressionsniveauerne eller mangel på vigtige statistikker såsom HR, 95% CI og
P
værdi. Af de 29 kandidatlande undersøgelser fra 24 offentliggjorte papirer, en undersøgelse evaluerede en række miRNA som helhed [39], en artikel undladt at give konkret information om kræft iscenesættelse [40], og 2 undersøgelser blev anset støtteberettigede på grund af kompromitteret generaliserbarhed siden data blev afledt fra cancerpatienter begrænset til et vist trin [41], [42]. Endelig blev 25 studier i alle inkluderet i meta-analyse for at vurdere den prognostiske rolle mir-21 i maligne tumorer.
De vigtigste egenskaber og grundlæggende oplysninger af støtteberettigede undersøgelser blev opsummeret i tabel S1. Undersøgelserne indskrevet 3.038 patienter fra USA, Storbritannien, Canada, Italien, Norge, Grækenland, Danmark, Kina, Taiwan og Japan. Alle undersøgelser var retrospektiv, som behandles med en lang række carcinomer, herunder bryst- cancer, colorektal cancer, lungecancer, pancreascancer, melanom, gliom, mavekræft, kræft oral, hepatocellulært carcinom, nyrecellecarcinom og prostatacancer. Hovedparten af studierne undersøgte ekspressionen af mir-21 i cancervæv, men 6 studier målrettet blodserum som en kilde af interesse. Især i en undersøgelse Ota og hans kolleger forsøgt at kvantificere niveauet for mir-21 i knoglemarven opnået fra brystkræftpatienter. In situ-hybridisering (ISH) blev anvendt i to undersøgelser selvom kvantitativ realtids-PCR (QRT-PCR) forblev som den fremherskende måde mir-21 detektion. 15 undersøgelser vedtaget midterplan gange ændring som afskæringsværdi af mir-21-ekspression, med 2-fold, 5-fold og betyde gange ændring anvendt i andre undersøgelser. 7 af de 25 undersøgelser udforskede sammenslutning af mir-21 med sygdomsfri overlevelse (DFS), tilbagefald overlevelse (RFS), eller tid til progression (TTP), og 18 fokuseret på dens forbindelse med den samlede overlevelse (OS) for kræft patienter.
Mir-21 og samlet overlevelse
Figur 2A viste skoven plot af analysen om mir-21 og OS. 18 studier i alle blev underkastet analyse. Den faste effekt model blev brugt til at beregne den poolede effekt størrelse på grund af fravær af heterogenitet blandt studierne (I
2 = 33,0%,
P
= 0,087). Mir-21 høj ekspression blev demonstreret til moderat forudsige dårlig OS uanset stedet for kræft (HR = 1,903, 95% CI: 1,713-2,113,
P
= 0,000). Bagefter vi udført undergruppeanalyser efter de typer af prøve indsamles til mir-21 assay, nemlig kræft væv og blod serum. For de 14 undersøgelser, der bruger frosne eller friske væv, den faste effekt modellen ved den poolede HR til OS var 1,986 (95% CI: 1,760-2,241,
P
= 0,000), hvilket tyder på, at overekspression af mir- 21 i kræft væv var prædiktiv for dårligere resultat. Som for de 4 studier målrettet serum mir-21, viste det sig, at forhøjet mir-21 niveau i serum var forbundet med uønsket prognose, med den kombinerede HR til OS være 1,669 (95% CI: 1,351-2,062,
P
= 0,000).
Fast (A) og tilfældig (B) effekt model blev brugt som pooling metode hhv. Undersøgelser stratificeret baseret på typen af prøven: 1 for cancervæv og 2 til cirkulering mir-21. * Analyse om mir-21 og DFS efter udeladelsen af den undersøgelse, som Jiang et al.
Mir-21 og sygdomsfri overlevelse
figur 2B viste analyseresultaterne af 7 undersøgelser om DFS. Evident heterogenitet blev fundet blandt de syv undersøgelser (I
2 = 66,1%,
P
= 0,007), hvilket rationaliseret yderligere udforskning at afsløre faktorer, der bidrager til denne heterogenitet. Den kombinerede HR blev beregnet til 1,574 (95% CI: 1,139-2,175,
P
= 0,006) af den tilfældige model, giver hints at øget ekspression af mir-21 var korreleret med reduceret DFS af kræftpatienter.
undergruppe og følsomhedsanalyse af DFS undersøgelser
for at angive kilden til heterogenitet DFS studier blev stratificeret baseret på de typer af prøven, men fremtrædende heterogenitet blev igen identificeret inden for begge grupper (2 studier i cirkulerende mir-21 gruppe i
2 = 78,9%,
P
= 0,029; 5 studier i væv mir-21 gruppe i
2 = 69,1%,
P
= 0,012) (fig. 2B). Imidlertid kunne en betydelig heterogenitet også tilskrives de vidtrækkende oprindelsen af undersøgelsens kohorter, så undersøgelserne blev derefter indgået undergruppe analyse af lande i den undersøgte population (asiatiske og ikke-asiatiske lande). Til en enorm grad heterogenitet blev opløst inden for tre ikke-asiatiske studier (I
2 = 0,0%,
P
= 0,791) snarere end de fire asiatiske studier (I
2 = 78,5%,
P
= 0,003), og forhøjede mir-21 manifesteret sig som mere betegnende for forkortet DFS i ikke-asiatiske kræftpatienter (HR = 1,951, 95% CI: 1,257-3,027,
P
= 0,003) end de asiatiske kohorter (HR = 1,445, 95% CI: 0.952-2.193,
P
= 0,084)
Figur S1 udstillet resultaterne af følsomhedsanalyser, hvorigennem det blev afsløret, at. den undersøgelse, som Jiang et al [43] havde for stor indflydelse på poolede HR for DFS af alle kræfttilfælde. Efter udelukkelsen af den undersøgelse, som Jiang et al, blev heterogenitet blandt DFS undersøgelser betydeligt formindsket (I
2 = 50,4%,
P
= 0,073), og blev ikke observeret nogen fremtrædende forskel mellem den nyligt afledte poolede HR (1,753, 95% CI: 1,258-2,442,
P
= 0,001) og den oprindelige (1,574, 95% CI: 1,139-2,175,
P
= 0,006), hvilket indebar kombineret resultat var betydeligt robust (fig. 2B).
Kræft-specifik analyse
Efterfølgende vi satte os for at kaste lys over den prognostiske rolle mir-21 i visse kræftformer. Figur 3A repræsenteret skoven plot af analyse af ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) undersøgelser. Tre studier indskrive 405 patienter fra USA, Kina, Japan og Norge gik gennem analyse. Inter-studie heterogenitet var fraværende (I
2 = 0,0%,
P
= 0,701). Naturligvis overekspression af mir-21 var en uafhængig prognostisk faktor for NSCLC patienter, med poolet HR være 2,153 fixed effect model med (95% CI: 1,693-2,739,
P
= 0,000). Da det kom til kræft i bugspytkirtlen, 8 undersøgelser med 831 deltagere fra USA, England, Italien, Kina og Japan blev sat til analyse, som viste stor homogenitet (I
2 = 0,0%,
P
= 0,530). Fast effekt model blev anvendt, og den poolede HR var 1,976. (95% CI: 1,639-2,384,
P
= 0,000), afslører signifikant sammenhæng mellem øget mir-21 niveau og værre bugspytkirtelkræft overlevelse status (Fig 3B ). Derudover blev undersøgelserne vedrørende NSCLC og kræft i bugspytkirtlen yderligere stratificeret efter prøvetype, og det blev opdaget, at både tumor og cirkulerende mir-21 overekspression forblev prædiktiv af uønsket resultat kræft.
Fast effekt model blev brugt som pooling-metoden. Undersøgelser stratificeres baseret på den type af prøven:. 1 for kræft væv og 2 for cirkulerende mir-21
Offentliggørelse skævhed
Endelig publikationsbias af de inkluderede studier blev vurderet ved tragt plot og Egger test, som blev opsummeret i figur 4. Figur 4D udsat resultaterne af Egger test, der blev anvendt til at tilvejebringe statistisk dokumentation af tragten plot symmetri. Offentliggørelse skævhed blev ikke påvist i den samlede analyse af 25 tilmeldte studier (
P
= 0,055). For de atten OS undersøgelser viste Egger test ingen beviser for offentliggørelse bias (
P
= 0,150), mens med syv DFS studerer publikationsbias eksisterede (
P
= 0,048). Lignende resultater blev påvist i tragten plot (fig. 4A-C).
Funnel plots forudsat grafisk estimat af bias for overordnede studier (A), OS undersøgelser (B) og DFS studier (C) hhv. Vigtigste statistik over Egger test er sammenfattet (D).
Diskussion
I den aktuelle meta-analyse, som samles undersøgelser globale høj kvalitet vedrørende mir-21 og kræft prognosen, det var vist, at overekspression af mir-21, især i cancervæv, var effektivt prædiktiv for ringe overlevelse i en række forskellige cancere, både med hensyn til OS og DFS. For NSCLC og kræft i bugspytkirtlen, var signifikant sammenhæng verificeret mellem forhøjet mir-21 niveau og værre langsigtede overlevelse.
Undersøgelserne indstilling OS som primære endepunkt var stort set homogen, hvilket gjorde det relativt sikkert at konkludere, at højt niveau af væv eller cirkulerende mir-21 var prædiktiv for reduceret OS. Ikke desto mindre bør der udvises forsigtighed ved fortolkningen analyseresultaterne af DFS undersøgelser, som udviste fremtrædende heterogenitet. I undergruppen analyse af typer af prøven, mir-21 niveau ondartede væv (HR = 1,725, 95% CI: 1.073-2.775,
P
= 0,024) i stedet for blodserum (HR = 1,403, 95% CI: 0,769-2,558,
P
= 0,269) blev forbundet med nedsat DFS i flere kræftformer. For at opsummere det, fremmet mir-21 niveau i cancer væv var relateret til større risiko for tilbagefald og dødelighed, mens den prædiktive kraft af cirkulerende mir-21 kun anvendes på OS givet analysen af foreliggende undersøgelser.
Siden første indregning af sammenslutningen af mir-21 med kræft i 2005 [16], mir-21 har stået som de mest omfattende udforsket miRNA. Nylige undersøgelser med cancercellelinier og xenograftmodeller har impliceret den onkogene rolle mir-21. Akkumulerende beviser har støttet mir-21 som en potentiel diagnostisk og prognostisk biomarkør i forskellige carcinomer. I vores metaanalyse undersøgelse blev det foreløbigt konkluderet, at mir-21 niveau lettet forudsigelse af langsigtet overlevelse i cancere, herunder NSCLC og kræft i bugspytkirtlen, hvilket yderligere valideret den prognostiske værdi af denne OncomiR. Som en kendsgerning, kunne den bemærkelsesværdige associering mellem afvigende mir-21 ekspression og ringe overlevelse bedst belyst af dets afgørende rolle i carcinogenese og metastatisk kaskade. Seneste resultater har kastet lys over de underliggende onkogene mekanismer i mir-21, der udøvede dyb indflydelse på grundlæggende kendetegnende for kræft, herunder celleproliferation, apoptose, differentiering, invasion og migration [8] – [11]. MIR-21-genet er lokaliseret på kromosom 17q23.2 på det fælles skrøbelige stedet FRA17B, som ofte observeret at blive amplificeret i talrige maligniteter [21]. Af stor betydning, kunne onkogene effekt af mir-21 primært forklares ved dens transkriptionelle mål og nedstrøms signalveje. Hidtil validerede mål for mir-21 inkluderet programmeret celledød 4 gen (PDCD4), tropomyosin 1 (TPM1), fosfatase og tensin homolog (PTEN), kromosom kondens protein G (NCAPG), reticulon 4 isoform A (RTN4) og andre cancerrelaterede gener [12] – [15], [17], [44] – [46]. Helt, vitale cellulære veje, der regulerer celleproliferation, apoptose og cellecyklus såsom Ras [47], p53 [48], PI3K-Akt-mTOR pathway [49], samt målgener komponere et indviklet netværk af mir-21 modulation .
som voksende vidnesbyrd fra retrospektive studier indikeret mir-21 som en lovende tumormarkør, en række kvantitative analyser blev udført på grundlag af offentliggjorte undersøgelser for at hjælpe med at bestemme sin diagnostisk og prognostisk værdi. En metaanalyse af Xia et al viste, at mir-21 i colorectal cancer på højt niveau var moderat prædiktiv for ugunstige samlet overlevelse (HR = 1,76, 95% CI: 1,34-2,32,
P
= 0,000) [ ,,,0],50]. På grundlag af 17 studier, Fu et al rapporteret i en systematisk gennemgang og meta-analyse, at mir-21 overekspression forudsagt værre samlet og tilbagefald overlevelse i flere kræftformer, herunder hoved og hals pladecellekræft (HNSCC) og fordøjelsessystemet kræftformer, med den poolede HR er 1,69 (95% CI: 1,33-2,16,
P
0,001) til OS og 1,48 (95% CI: 1,03-2,11,
P
0,033) for DFS [51]. Lignende resultater blev opnået ved Wang et al i deres meta-analyse om den prognostiske betydning af cirkulerende mir-21 i human cancer, som omfattede seks undersøgelser og anslået den kombinerede HR til at være 2,37 (95% CI: 1,83-3,06,
P
= 0,000) [52]. De data, der stammer fra undersøgelser nævnt ovenfor dog skal oversættes med forsigtighed på grund af dramatiske tværs-studie heterogenitet og lille udsnit kapacitet, der berettigede yderligere analyse for at validere den prognostiske rolle mir-21. I forhold til tidligere metaanalyser, den nuværende involveret så mange som 25 af høj kvalitet undersøgelser, herunder talord nyligt offentliggjorte dem, hvoraf de fleste fokuseret på kræft i bugspytkirtlen. Som en kendsgerning, er der delte meninger om, sammenslutningen af mir-21 udtryk med bugspytkirtlen resultat kræft og i seneste år omfattende translationel forskning har kastet lys over denne sag. I det foreliggende arbejde, vi gennemførte undergruppe analyse af kræft i bugspytkirtlen undersøgelser, som tilføjede overbevisende dokumentation for, at mir-21 overekspression forudsagt reduceret overlevelse uanset dens prøvetype. Især sætter vi og gennemført kriterier krævende inklusions- og eksklusionskriterier for at sikre kvaliteten af involverede studier og dermed pålideligheden af de samlede resultater. For eksempel, hvis en undersøgelse behandlet s serie af miRNA og undlod at vurdere hvert enkelt miRNA for sin korrelation med overlevelse uafhængigt, det ville ikke vælges til at være mindre repræsentative og relevante for vores forskning. Forskel fra tidligere metaanalyser, det nuværende arbejde betalt betydelig opmærksomhed på detaljerne i studiedesign og data rapportering i kvalitetsvurdering. En undersøgelse ville formodes at udvise kompromitteret generaliserbarhed og derefter afvist, hvis den ikke specificere kræft fase af sine deltagere, eller det blot involveret patienter i en bestemt fase. Desuden for at sikre homogeniteten af indskrevne undersøgelser og dermed pålideligheden af puljet resultat to undersøgelser [42], [53], der målte miR-21-ekspression kontinuerligt blev udelukket, men begge undersøgelser rapporteret, at høje niveauer af miR-21 var relateret med dårlig overlevelse i kræft, hvilket var i overensstemmelse med vores fund i den aktuelle metaanalyse. Af betydning, blev det medfølgende OS og DFS undersøgelser både sat stratificeret analyse ifølge kilderne til mir-21. Til vores viden, vores undersøgelse var enestående i at vedtage, at undergruppe analyse og leveres indledende kvantitative beviser om den prognostiske værdi af cirkulerende og væv mir-21 hhv. Desuden i overværelse af heterogenitet blandt DFS studier, vi udførte yderligere følsomhed og undergruppe analyse, som var naturligvis fraværende fra tidligere relevante metaanalyser, at opspore oprindelsen af heterogenitet. Med det betyder vi opfyldt en omfattende efterforskning og ankom til objektive og uvildige konklusioner.
Ikke desto mindre den nuværende metaanalyse undersøgelse har flere begrænsninger. Til at begynde med, eksisterede en betydelig heterogenitet blandt DFS studier, som primært skyldtes en relativ mangel på studier, der evaluerer DFS som et resultat. Den divergerende indarbejdet undersøgelser blev sandsynligvis også tilskrives forskellen i demografien af deltagere, sted for kræft, varighed af opfølgning, type prøve, analysemetode og cut-off værdi på mir-21 niveau. I undergruppen analyse af DFS studier blev heterogenitet elimineret i ikke-asiatiske studier (I
2 = 0,0%), og det blev opdaget, at øget mir-21-ekspression var korreleret med forkortet DFS i ikke-asiatiske kræftpatienter. For at minimere en sammenblanding indflydelse af heterogenitet, blev tilfældig effekt model, der anvendes i samling af effektstørrelse. Desuden er der i den endelige konklusion af vores analyse, vi har undladt at angive definitionen af mir-21 overekspression på grund af uoverensstemmelse i cut-off værdier for mir-21 niveau blandt de inkluderede studier. Endvidere bør analyseresultaterne af NSCLC studier fortolkes med forsigtighed på grund af en relativt lille stikprøve (405 deltagere). Derudover er der i analysen af DFS studerer forskning ved OTA et al, der faldt i det cirkulerende mir-21 undergruppe, målt mir-21 niveau i knoglemarven og den afledte resultat måske ikke passende gælde for cirkulerende mir-21. Sidst men ikke mindst, blev publikationsbias påvist i DFS studier, hvilket indikerer, at studier med positive fund var mere tilbøjelige til at blive indberettet og offentliggjort som kunne introducere overvurdering af den poolede HR.
Sammen med tidligere resultater, vores undersøgelse har givet overbevisende dokumentation for mir-21 som en lovende prognostisk biomarkør for kræft. Alligevel flere overvejelser skal leveres over den kliniske anvendelse. For det første skal der gives prioritet til standardisering af mir-21 assay procedure, herunder metoder til analyse (QRT-PCR, ISH, IHC etc.), udvælgelse af interne reference-RNA og vigtigst, cut-off værdi på mir- 21 ekspressionsniveau. I vid udstrækning, kunne de divergerende nutidige resultater om den prognostiske værdi af mir-21 blive akkrediteret til metodisk inkonsekvens. Tilgangen til indstilling cut-off værdi på mir-21-ekspression varierede mellem forskellige studier, hvilket naturligvis den vigtigste bekymring er nødvendig for at blive løst, før den kliniske anvendelse. Bestemmelse af globale mønstre af mir-21-ekspression vil betydeligt hurtig opnåelse af endelige konsensus. Desuden i vores undersøgelse cirkulerende mir-21 vises kun beskedne evne til at skelne resultater, selvom det har været aktivt foreslået som en ikke-invasiv indikator for prognose for mange maligniteter i senere år. Tvist fandtes i overflod om autentiske effekt af cellefrit mir-21 i differentierende resultater. Ifølge Chen et al [54], ekstracellulær mir-21 sandsynligvis stammede fra normale og /eller tumor-lyserede celler i legemsvæsker, som definitivt skabte interferens for de opnåede resultater. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at løse denne uoverensstemmelse og tydeliggøre den prognostiske værdi af cirkulerende mir-21.
Sammenfattende har vores undersøgelse vist, at overekspression af mir-21 var reelt prædiktiv for dårligere prognose i forskellige carcinomer. Øget mir-21 niveau i kræft væv var forbundet med reduceret OS og DFS mens forhøjet cirkulerende mir-21 var kun tegn på dårlig OS. Fremover mere kliniske studier er berettiget til at bekræfte den prognostiske rolle mir-21, inden den praktiske gennemførelse i ledelse af kræft.
Støtte oplysninger
figur S1.
Følsomhedsanalyser af undersøgelser vedrørende mir-21 og DFS
doi:. 10,1371 /journal.pone.0103373.s001
(TIF)
tabel S1.
Resumé af kendetegnene ved indskrevet studier
doi:. 10,1371 /journal.pone.0103373.s002
(DOCX)
Tjekliste S1.
PRISMA 2009 Tjekliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0103373.s003
(DOC)
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.