PLoS ONE: Polymorphisms af en medfødt Immune Gene, Toll-lignende receptor 4, og Aggressiv prostatakræft Risiko: en systematisk gennemgang og Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

Toll-lignende receptor 4 (TLR4) er en af ​​de bedst kendte TLR medlemmer udtrykt på overfladen af ​​flere leukocytter og væv celler og har en central funktion i at opdage patogen og fare-associeret molekylære mønstre. Rolle TLR4 i patofysiologien af ​​adskillige aldersrelaterede sygdomme er også almindeligt anerkendt, såsom prostatacancer (PSA).

TLR4

polymorfier har været relateret til PCa risiko, men forholdet mellem

TLR4

genotyper og aggressiv PCa risiko er ikke vurderet af nogen systematiske.

Metoder

Vi udførte en systematisk gennemgang og meta-analyse af kandidat-genet og genom-dækkende associationsstudier analyserer dette forhold og omfattede kun hvide befolkning. I betragtning af passende kriterier, blev kun ni studier analyseret i meta-analyse, herunder 3.937 aggressive PCA og 7.382 kontroller.

Resultater

Brug tilfældige effekter model, blev der ikke signifikant sammenhæng fundet i ti

TLR4

SNPs rapporteret af mindst fire omfattede studier under enhver arv model (rs2737191, rs1927914, rs10759932, rs1927911, rs11536879, rs2149356, rs4986790, rs11536889, rs7873784, og rs1554973). Puljede estimater fra en anden ti

TLR4

SNPs indberettet af tre studier viste heller ingen signifikant sammenhæng (rs10759930, rs10116253, rs11536869, rs5030717, rs4986791, rs11536897, rs1927906, rs913930, rs1927905, og rs7045953). Meta-regression viste, at undersøgelsen typen ikke var en væsentlig kilde til mellem-studie heterogenitet.

Konklusioner

TLR4

polymorfier blev ikke signifikant associeret med risiko for aggressiv PSA.

Henvisning: Weng PH, Huang YL Page JH, Chen JH, Xu J, Koutros S, et al. (2014) Polymorfier af en medfødt Immune Gene, Toll-lignende receptor 4, og Aggressiv prostatakræft Risiko: en systematisk gennemgang og meta-analyse. PLoS ONE 9 (10): e110569. doi: 10,1371 /journal.pone.0110569

Redaktør: Gang Han, Yale School of Public Health, USA

Modtaget: Maj 22, 2014; Accepteret: September 15, 2014; Udgivet 31. oktober, 2014

Copyright: © 2014 Weng et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at for godkendte årsager, nogle adgangsbegrænsninger anvendelse på de data, der ligger til grund for resultaterne. Nogle af detaljerne (dvs .: frekvenser af variant luftfartsselskaber i tilfælde og kontroller), der anvendes til udførelse af denne meta-analyse blev opnået ved e-mail anmodning til de oprindelige forfattere af hver enkelte studier. Vi kan ikke distribuere disse oprindelige data uden deres samtykke. Læsere kan kontakte de tilsvarende forfattere af hver oprindelige undersøgelser for at anmode de oprindelige data

Finansiering:.. Disse forfattere har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

Konkurrerende interesser: Forfatterne har erklæret, at der ikke konkurrerer eksisterer interesser.

Introduktion

Prostatakræft (PCA) er den mest almindelige malignitet siden 1984, den hyppigst diagnosticerede kræft, og den næststørste årsag til kræft dødsfald i 2013 blandt mænd i USA [1]. Risikoen for PCa er relateret til familiens historie, race og genetiske faktorer. Flere andre årsager har været forbundet med PCa patogenese, herunder infektiøse midler, kroniske ikke-infektiøse inflammatoriske sygdomme, kost, miljømæssige carcinogener, ubalance af kønshormon, fedme og urin refluks [2] – [4]. Kronisk inflammation er blevet forbundet med patogenesen af ​​PCa i både epidemiologiske undersøgelser og molekylære patologi undersøgelser [5], [6]. Især har flere undersøgelser antydet, at seksuelt overførte infektioner kan være en risikofaktor for PCa gennem forårsager betændelse, selv om ikke alle undersøgelser er konsistente [7], [8]. Kronisk inflammation synes at inducere prostata carcinogenese og også fremme neoplastisk progression [9]. Endvidere flere veje forbinder inflammation og PCa er blevet identificeret,: en iboende én drevet af genetiske hændelser, der forårsager neoplasi, og en ydre en drevet af inflammatoriske tilstande, der disponerer for cancer [9]. Blandt disse er eicosanoid pathway aktiveret af cyclooxygenase 2 (COX-2) er blevet foreslået at være involveret i patogenesen af ​​aggressive PCa af en nylig undersøgelse [10]. COX-2 blev overudtrykt i PCA tumorer og intensiteten af ​​immunfarvning var korreleret med prostata tumorklassificering [11]. På trods af den foreliggende dokumentation på den rolle, det inflammatoriske respons i PCa debut og progression, sammenhængen mellem genetiske varianter af medfødte immun gener og risikoen for aggressiv PCa fortsat uklart.

Toll-lignende receptor 4 (TLR4) er en vigtig patogen genkendelse receptor involveret i detektion af lipopolysaccharid (LPS) af gramnegative bakterier og andre exogene eller endogene ligander [12]. Den TLR4 kodende gen er placeret på kromosom 9q32-Q33. Gennem nuklear faktor kappa B (NF-KB), TLR4 initierer produktionen af ​​proinflammatoriske cytokiner, såsom interleukin (IL) -1, IL-6 og tumornekrosefaktor-α (TNF-α) [13]. TLR4 medierer også signalering relateret til tumor celle invasion, overlevelse, og metastase i forskellige kræftformer [14], [15]. Dens aktivitet og funktion synes at være moduleret af genetiske variationer, hovedsagelig single nucleotide (SNP’er). Mus med mangel eller mutation af TLR4 havde en svagere inflammatorisk immunrespons på virus, bakterier [16], [17], og protozoal [18] infektioner end den for vildtype-type mus. Derfor variationer i

TLR4

gen kan ændre signalering af immunresponset, hvilket igen kan påvirke patogenesen af ​​PSA.

Tre seneste meta-analyser har udforsket sammenhængen mellem

TLR4

SNPs og PCa [19] – [21]. De har alle rapporterede ikke-signifikante resultater efter stratificering efter etnicitet. Men disse undersøgelser fokuserede deres opmærksomhed på den samlede PCa og indeholdt ikke genom-dækkende forening undersøgelser (GWASs). Desuden, de ikke analysere sammenhængen mellem

TLR4

SNPs og den aggressive type PSA. Således har vi gennemført en systematisk gennemgang og meta-analyse af alle genetiske epidemiologiske associationsstudier, der har evalueret forholdet mellem

TLR4

polymorfier og risikoen for aggressiv PSA. Begge kandidat-gen undersøgelser og GWASs blev inkluderet. De primære forskningsspørgsmål er: (1) er der en sammenhæng mellem

TLR4

SNPs og risikoen for aggressiv PCa og hvis ja, hvad er størrelsen af ​​forholdet? (2) hvad er gyldigheden af ​​beviser for sammenhængen mellem

TLR4

polymorfier og risikoen for aggressiv PCa?

Materialer og metoder

Etik Statement

udførelsen af ​​hver enkelt undersøgelse er tidligere godkendt af den pågældende institution. Denne systematiske gennemgang blev udført på undersøgelsen niveau uden adgang til data på individniveau, og derfor institutionel Review Board godkendelse var ikke nødvendig. Informeret samtykke blev opnået fra hver deltager før starten af ​​hver enkelt undersøgelse.

Study Selection

Undersøgelsen blev udført ved hjælp af præ-specificerede forskningsmål, søgestrategi, kriterier undersøgelse støtteberettigelse, metoder til data udvinding, og statistiske analyser. Relevante studier blev identificeret ved at søge på MEDLINE (https://gateway.ovid.com/), EMBASE (https://www.embase.com), Science Citation Index (https://science.thomsonreuters.com/cgi- bin /jrnlst /jlsearch.cgi? PC = K), og Mendelian Inheritance in Man (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim) databaser for alle genetiske associationsstudier udgivet før februar 2013 ved hjælp af kombinationer af den søgetermer “toll-like receptor 4,” OR “toll-lignende receptor 4 gen” eller “

TLR

,” eller “

TLR

gen,” eller “

TLR4

, “eller”

TLR4

gen “og” prostatakræft, “OR” prostata neoplasmer. “GWASs blev ransaget anvendelse af kombinationer af søgeordene” genom-dækkende forening undersøgelse, “ELLER” GWAS, “oG” prostatakræft, “OR” prostata neoplasmer. “Desuden har vi manuelt søgte referencelisterne fra anmeldelser og originale artikler for at hente andre papirer er relevante for emnet. Hvor der var overlap i undersøgelsen populationer af offentliggjorte papirer, blev kun den største undersøgelse inkluderet. Intet sprog restriktioner blev placeret på litteratursøgningen strategier. Upublicerede fund blev ikke identificeret.

Eksponering Foranstaltninger

Den vigtigste eksponering variabler var

TLR4

genotyper som målt i blod DNA-prøver fra mænd i de respektive studier. Denne meta-analyse opsummeret

TLR4

SNPs, som blev rapporteret af mindst tre omfattede undersøgelser. Fordi mange

TLR4

SNPs blev udforsket af kun to undersøgelser, og de respektive stikprøvestørrelser var små, blev disse SNPs ikke analyseret i denne meta-analyse.

Outcome Foranstaltninger

resultatet foranstaltning var aggressiv PCa som defineret af Gleason score større end eller lig med syv, eller TNM stadie større end eller lig med T3b eller enhver kirtelinvolvering eller nogen fjerne metastaser. Men nogle inkluderede studier udvidet denne definition. Kontroller for aggressiv PCa er ideelt mænd uden aggressiv PCa valgt fra befolkningen i fare, selv om nogle undersøgelser udvalgte kontroller fra mænd uden screening for okkult PCa (tabel 1).

Data Extraction

Tre af os (PH Weng, YL Huang, og YC Chen) uafhængigt revideret hvert offentliggjorte papir og ekstraheres relevante oplysninger undersøge sammenhængen mellem

TLR4

polymorfier og risikoen for aggressiv PSA. Inter-observatør eventuelle forskelle eksisterede, blev forsonet gennem gruppediskussion. For at samle data fra forskellige undersøgelser, vi anmodede data fra hver undersøgelse baseret på definitionen for aggressive PCa i denne metaanalyse, hvilket kan være lidt anderledes fra deres oprindelige design. For GWASs der ikke indberette detaljerede oplysninger om

TLR4

, vi kontaktede efterforskerne at indhente data om avancerede PCA tæller og de tilsvarende

TLR4

genotype frekvenser. For at undgå populationsstratificering blev denne meta-analyse begrænset til prøver fra europæisk afstamning. Vi evaluerede selektionsbias baseret på, i hvilket omfang kontrollen er repræsentativ for den “person,-tid befolkning”, hvorfra sagerne blev udtaget, og i hvilket omfang sager er en tilfældig stikprøve af sidstnævnte befolkning.

Statistisk analyser

Meta-analyser blev udført for SNPs, som blev rapporteret af mindst tre omfattede undersøgelser. De samlede odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS) for sammenhængen mellem

TLR4

genotyper og risikoen for aggressiv PCa blev beregnet ved hjælp af tilfældige effekter modeller. Tilfældige effekter modeller foretrækkes til fixed effect modeller på grund af forskellene i forsøgsdesign og studiepopulationer [22]. For at inkorporere både inden-studie og mellem-studie variabilitet, vi brugte DerSimonian og Laird s [23] tilfældige effekter modeller til at samle de forventede log ELLER fra hver enkelt undersøgelse (ikke justeret for kovariater). Mellem-studie heterogenitet blev kvantificeret ved hjælp af I

2 statistik [24], [25], der angiver andelen af ​​variation på tværs af studier, der kan henføres til heterogenitet. Test af heterogenitet blev vurderet af en χ

2 statistik. At udforske arven mode for effekten af ​​

TLR4

polymorfier, vi evalueret følgende genotype kontraster (hvor en og A betegne små og store alleler henholdsvis): (1) a /a og A /en kombineret versus A /A (dominant model); (2) a /a versus A /a og A /A kombineret (recessiv model); (3) a /a versus A /A og A /a versus A /A (co-dominant model); (4) tilvæksten af ​​én mindre allel (additiv model). Den Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) blev vurderet via χ

2 test. Vi har ikke foretaget haplotypeanalyse fordi ingen af ​​de tidligere undersøgelser udført haplotypeanalyse specifik for disse SNPs. Fordi de fleste GWASs ikke justere for kovariater, denne metaanalyse rapporterede ujusterede samlede resultater.

For at vurdere tilstedeværelsen af ​​publikationsbias undersøgte vi tragt plot, ved at plotte den reciprokke værdi af standardafvigelsen af ​​log ELLER versus loggen OR, for symmetri. Egger lineær regression test blev også udført for at vurdere tragt plot s asymmetri [26]. Tilfældige effekter meta-regression blev udført under dominerende model til at undersøge mulige kilder til mellem-studie heterogenitet. Undersøgelse type (kandidat-gen studier vs. GWASs) var den forud specificerede kovariat. Vi har ikke foretaget stratificering analyse ifølge forskelle i kontrol og tilfælde udvælgelse, fordi sådanne påvirkninger er komplekse og er normalt ikke ensrettede. Fordi tidligere undersøgelser afslørede høj konkordans rate tværs genotypebestemmelse platforme [27], lagdeling analyse blev ikke udført i overensstemmelse med denne kovariat. Analyser blev udført med Stata-version 11.0 software (Stata Corporation, College Station, TX, USA). Alle

P

værdier var tosidet. Quanto program (https://hydra.usc.edu/gxe/) blev anvendt til at vurdere statistiske styrke af sammenhængen mellem

TLR4

polymorfier og aggressiv PCa.

Resultater

Karakteristik af Association Studies

Brug af forud specificerede søgning metodik vi hentet fyrre relevante publikationer (figur 1). Efter at have udelukket dubletter (n = 10) blev sytten studier yderligere udelukket på grund af følgende årsager: (1) ikke europæisk herkomst (n = 5), (2) delvist overlappede populationer (n = 9), (3) manglende kontrol (n = 1), og (4) GWAS som ikke omfatter

TLR4

gen (n = 2).

Fyrre undersøgelser blev revideret efter litteratursøgning. Blandt dem var 31 studier ekskluderet på grund af overlapning, andre løb end hvide, og utilstrækkelige data. I alt 9 undersøgelser blev inkluderet for metaanalyse

Vi kontaktede forfatterne af de resterende 13 relevante undersøgelser til nødvendige oplysninger, og forfatterne tre af GWASs [28] – [30]. Didn ‘t reagere og blev derfor udelukket. Én GWAS blev udelukket, fordi den ikke indeholder de oplysninger af PCa aggressivitet [31]. For undersøgelser bestående af flere kohorter (f.eks Lindstrom et al. [32]), forsøgte vi at få data fra hver kohorte og brugte den oprindelige undersøgelse for at repræsentere hver kohorte (f.eks Chen et al. [33] i HPFS, Dunggan et al. [34] for CAPS, og Yeager et al. [35] for PLCO). For CAPS undersøgelsen, at GWAS ved Dunggan et al. [34] var valgt i stedet for kandidaten-genet undersøgelse udført af Zheng et al. [36], fordi den tidligere var sammensat af aggressive PCA sager fra Zheng undersøgelse og evalueret flere SNPs. Alt i alt blev der ni studier medtaget for meta-analyse.

I alt 3.937 aggressive PCA tilfælde og 7.382 kontroller blev inkluderet i dette arbejde. Seks studier var kandidat-gen undersøgelser [33], [37] – [41], og tre af dem var GWASs [34], [35], [42]. Seks papirer studerede amerikanske befolkningsgrupper [33], [35], [37] – [39], en studeret en svenske befolkning [34], en studerede kombinationen af ​​britiske og australske befolkning [42], og man undersøgte en italiensk befolkning [ ,,,0],40]. Nærmere oplysninger om de analyserede i denne metaanalyse undersøgelser blev opsummeret i tabel 1, herunder første forfatter, udgivelsesår, type undersøgelse, herkomst, stikprøvestørrelse, udvælgelse kontrol, mulige kilder til selektionsbias, definition af PCa aggressivitet, genotypebestemmelsesmetoder og . kvalitetskontrol

for sammenhængen mellem

TLR4

SNPs og aggressiv PCa, syv undersøgelser vurderede rs4986790 [33] – [35], [37], [39], [40], [ ,,,0],42]; fem undersøgelser undersøgte rs2149356 [33], [34], [37], [39], [41], rs11536889 [33], [34], [37], [39], [41], rs7873784 [33], [34], [37], [39], [41]; og fire undersøgelser udforskede rs2737191 [34], [35], [41], [42], rs1927914 [33], [34], [38], [39], rs10759932 [33], [34], [37] , [41], rs1927911 [33], [34], [38], [39], rs11536879 [34], [35], [38], [42], og rs1554973 [34], [35], [ ,,,0],41], [42].

allelfrekvenserne af

TLR4

SNPs

Ti

TLR4

SNPs var blevet evalueret af mindst 4 omfattede undersøgelser. De mindre allel frekvenser (MAF) mellem sag og kontroller blev vist i tabel 2, sammen med testen for HWE i kontrol. Blandt disse tre SNP’er placeret på 5′-utranslaterede region (UTR, rs2737191, rs1927914 og rs10759932), tre er intron SNP’er (rs1927911, rs11536879, og rs2149356), er den manglende synonym exon SNP (rs4986790), og tre SNP’er er placeret på 3’UTR (rs11536889, rs7873784, og rs1554973). En anden 10

TLR4

SNPs blev rapporteret af 3 undersøgelser, herunder en SNP placeret på promotor-regionen (rs10759930), en SNP placeret på 5’UTR (rs10116253), to intron SNP’er (rs11536869 og rs5030717), en ikke -synonymous exon SNP (rs4986791), og fem SNP’er placeret på 3’UTR (rs11536897, rs1927906, rs913930, rs1927905, og rs7045953). Placeringerne af udforskede SNP’er (10 SNPs med ≥4 studier, 10 SNPs med 3 studier) er vist i figur 2. rs2149356, rs4986790 og rs7873784 i Chen undersøgelse og rs1927911 i Wang undersøgelse var ude af HWE (

P

= 0,01-0,03), men blev holdt i analysen, fordi Hwe tests ikke var signifikant efter korrektion for flere tests.

Dette plot blev genereret af Locusview programmet. De fremhævede boxed SNPs var

TLR4

polymorfier udforskes med mindst fire undersøgelser. De resterende SNPs var dem rapporteret af tre undersøgelser, omtalt i supplerende data.

Meta-analyse

Denne meta-analyse blev rapporteret i henhold til PRISMA checkliste [43 ] (Checkliste S1). Brug tilfældige effekter metaanalyse, de ti

TLR4

SNP’er (rs2737191, rs1927914, rs10759932, rs1927911, rs11536879, rs2149356, rs4986790, rs11536889, rs7873784, og rs1444973) var ikke forbundet med en risiko for aggressive PCa uanset arven anvendte model (tabel 3, figur 3). Metaanalysen blev også udført i yderligere ti SNPs, som blev rapporteret af tre inkluderede studier (rs10759930, rs10116253, rs11536869, rs5030717, rs4986791, rs11536897, rs1927906, rs913930, rs1927905, og rs7045953) (tabel S1). Ingen af ​​SNPs afslørede signifikant sammenhæng med aggressiv PCa.

Odds ratio og vægte blev påvist for hver enkelt undersøgelse og for den samlede analyse, under forudsætning af en dominerende model. SNPs, som blev evalueret af mindst 4 studier blev vist her.

publikationsbias

Funnel parceller blev brugt til at vurdere forholdet mellem de ti

TLR4

SNP’er og aggressiv PCa (fig S1). Brug af Egger lineære regression test blev mulig publikationsbias findes blandt de inkluderede undersøgelser af rs1554973 (Egger test

P

= 0,06). For de øvrige 9 SNPs,

P

værdier varierede fra 0,2 til 0,77.

Meta-Regression

Tilfældige effekter meta-regression blev udført under dominerende model. Forskellige undersøgelse type (kandidat-gen studier vs. GWASs) var ikke en væsentlig kilde til mellem-studie heterogenitet (

P Drømmeholdet værdi varierede fra 0,15 til 0,79 for de ti

TLR4

SNP’er).

Power Beregning

for folk af europæisk herkomst, givet en MAF på 0,15 og α på 0,05, denne undersøgelse havde over 95% magt til at opdage en OR på 1,20 for 3.937 tilfælde og 7.382 kontroller.

diskussion

for nylig nogle forskere hypotese, at PCa er resultatet af en kronisk inflammatorisk proces [44]. Proliferativ inflammatorisk atrofi (PIA), foreslået som et potentielt forløber for PCa, forekommer hyppigt i periferien af ​​prostata hvor PCa forekommer [5]. PIA læsioner synes at være resultatet af forskellige betingelser, herunder infektioner, kroniske ikke-infektiøse inflammatoriske sygdomme, diætetiske kræftfremkaldende, fysiske traumer, ubalance af kønshormon og urin refluks [9]. Kroniske infektioner kan bidrage til PIA og føre til indtræden af ​​PCa [45] – [47]. Flere medfødte inflammatoriske veje synes at være involveret. Blandt disse TLR4 vej spiller en afgørende rolle [48].

TLR4 genkender patogen-associeret molekylære mønstre, dvs. LPS [46]. Skader-associeret molekylære mønster molekyler kan også interagere med TLR4, dvs. oxideret low-density lipoprotein (LDL) [49], en af ​​de atherogene lipoproteiner forbundet med aterosklerose [50] og insulinresistens [51], [52]. Deres interaktion fører til indledningen af ​​inflammatorisk respons via NF-KB (figur 4) [53]. TLR4 kan også fremme PCa udvikling gennem frigive inflammatoriske mediatorer. Foreninger mellem

TLR4

SNPs og PCa er blevet undersøgt i flere undersøgelser, men disharmoniske data er blevet rapporteret. Imidlertid har forholdet mellem

TLR4

genotyper og aggressiv PCa risiko ikke blevet evalueret af eventuelle systematiske. Således har vi udført en systematisk gennemgang og meta-analyse af kandidat-gen studier og GWASs analysere dette forhold og begrænset til prøver fra europæisk afstamning.

TLR4 receptorer er ansvarlige for anerkendelse af bakteriel lipopolysaccharid (LPS) monomerer og delvist oxideret LDL (oLDL) om medfødte immunceller. LPS monomerer og oLDL binder til steder på proteinet, CD14. CD14 fremmer binding af disse ligander til TLR4-MD-2-komplekset, som signalerer aktiveringen af ​​den nukleare faktor kappa B (NF-KB) pathway. NF-KB produkter kommer ind i kernen og resulterer i transkription efterfulgt af produktionen af ​​cytokiner og aktiveringen af ​​multiple inflammatoriske pathways. Dette tal blev tilpasset fra DeFranco et al. [48].

I den aktuelle metaanalyse, ingen af ​​de undersøgte

TLR4

SNPs var signifikant forbundet med risiko for aggressiv PCa under nogen arv model. Ingen signifikant sammenhæng blev fundet mellem

TLR4

SNPs (5’UTR: rs2737191, rs1927914 og rs10759932, intron: rs1927911, rs11536879 og rs2149356; exon: rs4986790; 3’UTR: rs11536889, rs7873784, og rs1554973) og risikoen for aggressiv PCa i den samlede analyse. De ikke-signifikante resultater kan skyldes (1) manglende tilpasning til de konventionelle risikofaktorer for PCa, f.eks familie historie PCa, (2) manglende evne til at vurdere inden-populationen heterogenitet eller geografisk variation, og (3) den undersøgte

TLR4

SNPs kan være mere tæt forbundet med ikke-aggressive PCa.

Tre seneste metaanalyser evaluerede sammenhængen mellem

TLR4

SNPs og samlede PSA. Jing et al. [19], herunder fire kandidat-gen undersøgelser [33], [37], [39], [40], undersøgt to

TLR4

SNPs (rs4986790 og rs4986791) og fandt, at rs4986790 viste en beskyttende virkning på overordnede PCa under co-dominante og recessive modeller. Men effekten var ikke statistisk signifikant efter stratificering efter etnicitet. Et andet værk af Zhang et al. [20] undersøgte seks

TLR4

SNP’er (rs1927914, rs4986790, rs4986791, rs11536889, rs1927911, rs2149356) og fandt ikke signifikante associationer med samlede PSA. De samlede estimater af Zhang et al. stammede fra en asiatisk undersøgelse [54], og fire andre populationer af europæisk herkomst [33], [36], [39], [41], der kunne forveksles med befolkningen lagdeling. Zhu et al. [21] undersøgte rs4986790 og rs4986791 og fandt ingen signifikant sammenhæng med den samlede PCa i fem populationer af europæisk herkomst [33], [36], [37], [39], [40]. Sammenfattende vores resultater om aggressiv PCa er i overensstemmelse med de tidligere metaanalyser på den samlede PSA. Vores undersøgelse havde flere fordele i forhold til tidligere meta-analyser: (1) denne undersøgelse desuden omfattede GWASs, mens de tidligere metaanalyser inkluderet kandidat-gen studier kun [19] – [21], (2) denne undersøgelse fokuseret på aggressiv PCa, som er mere klinisk relevant, (3) denne undersøgelse var begrænset til bestande af europæisk afstamning at undgå befolkning lagdeling, og (4) denne undersøgelse vurderet yderligere 14 SNPs, som ikke blev rapporteret i de tidligere metaanalyser.

Tidligere kandidat-gen studier og GWASs fundet inkonsistente resultater for sammenhængen mellem

TLR4

polymorfier og PCa risiko. Dette kan forklares ved forskellige etnicitet, inden-populationen heterogenitet, sag og kontrol udvælgelse, gen-gen interaktioner, og gen-miljø interaktioner. Selv om de fleste af de relevante medicinske centre var i “oplandet” område, Cheng og kolleger [37] anvendte kontroller fra medicinske centre, der afviger fra kilden befolkning, at ikke alle mænd med potentiale PCa ville gå til disse centre skal screenes og diagnosticeret.

Der var nogle begrænsninger af denne undersøgelse. En af dem er muligheden for offentliggørelsen bias. Selvom tragt plots ikke afslørede indlysende publikationsbias blandt de fleste af

TLR4

SNPs, den SNPs rapporteret i denne undersøgelse var under indflydelse af publikationsbias fordi kun SNPs udforskes i ≥3 studier blev inkluderet. Vi var i stand til at omfatte tre andre GWASs fordi forfatterne ikke reagerede på vores anmodning oplysninger [28] – [30]. Efter udelukkelsen af ​​mænd med afrikansk og asiatisk afstamning, var der lidt dokumentation for, at befolkningen lagdeling var en årsag til confounding. Selvom de inkluderede studier blev udført separat i USA, Sverige, Italien, Storbritannien og Australien, en forudgående teoretisk beregning af genetiske case-kontrol undersøgelser viste, at ignorere etnicitet blandt ikke-spansktalende amerikanske kaukasiere med ophav fra forskellige europæiske lande medført bias mindre end 1% [55]. Sidste, de inkluderede studier brugt forskellige genotype tilgange, som kan være forbundet med forskellige genotype succesrate og datakvalitet. Men forventes, genotype fejl til at være små, og dermed de resulterende fordomme sandsynligvis vil være små.

Denne undersøgelse havde nogle fordele. Så vidt vi ved, er dette den første meta-analyse på

TLR4

polymorfier og aggressiv PCa, som viser mere klinisk relevans. Alle de inkluderede studier var rimeligt godt designet epidemiologiske undersøgelser. Genotypebestemmelse blev udført “blind” til status sygdom, og vurdering af aggressiv PCa blev udført “blind” til genotyperne. Denne undersøgelse havde tilstrækkelig effekt ( 0,95) til at detektere en potentiel OR aggressiv PCa forbundet med en SNP på 1,20. Denne undersøgelse præsenterer det bedste foreliggende dokumentation for forholdet mellem

TLR4

polymorfier og risikoen for aggressiv PCa.

Som konklusion er denne undersøgelse viste, at ingen af ​​de undersøgte

TLR4

SNPs var signifikant forbundet med risiko for aggressiv PCa under nogen form for arv. Kontrol udvælgelse, forskellige herkomst, lille statistisk styrke i nogle undersøgelser, kan publikationsbias, gen-gen og gen-miljø interaktioner, forskellige genotype tilgange, og spørgsmål af flere tests bidrage til de inkonsistente resultater i tidligere undersøgelser. Meta-regression viste, at forskellige studie type (kandidat-gen studier vs. GWASs) ikke var en væsentlig kilde til mellem-studie heterogenitet. Der er behov for Storstilet og veldesignede undersøgelser med anvendelse af populationsbaserede kontrol og flere undersøgelser i hver etnisk gruppe at bekræfte vores resultater.

Støtte Information

figur S1.

Tragt plot af

TLR4

SNPs. Tragt plot viser publikationsbias for hver undersøgelse (angivet som en prik) udforske forholdet mellem

TLR4

SNPs og aggressiv prostatakræft. SNPs rapporteret af mindst fire undersøgelser blev vist her

doi:. 10,1371 /journal.pone.0110569.s001

(TIF)

tabel S1.

Puljede estimerede yderste periferi og 95%-initiativer for sammenslutningen af ​​

TLR4

SNPs i aggressiv PCa risiko

doi:. 10,1371 /journal.pone.0110569.s002

(DOC)

Tjekliste S1.

PRISMA tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0110569.s003

(DOC)

Tak

Takket være Dr. Elizabeth Platz, der har givet detaljerede oplysninger på aggressiv PCa fra deres undersøgelse [39].