PLoS ONE: Dominant-Negativ Androgen receptor Hæmning af Intracrine androgenafhængige vækst af Kastration-tilbagevendende prostatakræft

Abstrakt

Baggrund

Prostatakræft (CaP) er den næststørste årsag til kræft død hos amerikanske mænd. Androgen afsavn terapi er oprindeligt effektiv i CaP behandling, men CaP går igen trods kastrationsniveauer af cirkulerende androgen. Fortsat udtryk for androgen receptor (AR) og dets ligander er blevet forbundet med kastration-tilbagevendende CaP vækst.

Principal Finde

I denne rapport ligand-afhængige dominant-negative ARΔ142-337 (ARΔTR) blev udtrykt i kastration-tilbagevendende CWR-R1 celle- og tumormodeller at belyse den rolle, AR signalering. Ekspression af ARΔTR faldt CWR-R1 tumorvækst i nærvær og fravær af exogent testosteron (T) og forbedret overlevelse i nærvær af exogent T. Der var evidens for negativ selektion af ARΔTR transgen i T-behandlede mus. Massespektrometri afslørede kastration-tilbagevendende CaP dihydrotestosteron (DHT) niveauer er tilstrækkelige til at aktivere AR og ARΔTR. I mangel af udefrakommende testosteron, CWR-R1-ARΔTR og kontrol celler udviste ændrede androgen profiler, der implicerede epitel CaP celler som en kilde til intratumorale AR ligander.

Konklusion

Undersøgelsen giver

in vivo

beviser for, at aktivering af AR signalering ved intratumorale AR ligander er nødvendig for kastration-tilbagevendende CaP vækst, og at epitelceller CaP celler producerer tilstrækkeligt aktive androgener for CaP tilbagefald under androgen deprivation terapi. Målretning intracrine T og DHT syntese bør give en mekanisme til at hæmme AR og vækst af kastration-tilbagevendende CaP

Henvisning:. Titus MA, Zeithaml B, Kantor B, Li X, Haack K, Moore DT, et al. (2012) Dominant-Negativ Androgen receptor Hæmning af Intracrine androgenafhængige vækst af Kastration-tilbagevendende prostatakræft. PLoS ONE 7 (1): e30192. doi: 10,1371 /journal.pone.0030192

Redaktør: Shree Ram Singh, National Cancer Institute, USA

Modtaget: 14. september 2011; Accepteret: 15. december 2011; Udgivet: januar 17, 2012