PLoS ONE: En funktionel NQO1 609C & gt; T Polymorfi og risiko for gastrointestinale Kræft: en meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

Den funktionelle polymorfi (rs1800566) i

NQO1

gen, en 609C T substitution, hvilket fører til prolin-til-serin amino-syre og enzym aktivitet ændringer, har været impliceret i kræftrisiko, men individuelt publicerede undersøgelser viste overbevisende resultater

Metode /vigtigste resultater.

Vi udførte en meta-analyse af 20 publikationer med i alt 5.491 sager og 5.917 kontroller, primært på mave (GI) kræftformer. Vi sammenfattet data på sammenhængen mellem

NQO1

609C T polymorfi og risiko for GI kræftformer og udført undergruppe analyser af etnicitet, kræft site, og studere kvalitet. Vi fandt, at varianten CT heterozygote og CT /TT genotyper af

NQO1

609 C T polymorfi var forbundet med en let øget risiko for GI kræftformer (CT

vs

CC:. OR = 1,10, 95% CI = 1,01-1,19,

P

heterogenitet = 0,27,

jeg

2 = 0,15;. CT /TT

vs

CC : OR = 1,11, 95% CI = 1,02-1,20,

P

heterogenitet = 0,14;

jeg

2 = 0,27). Efter yderligere stratificerede analyser, blev den øgede risiko kun observeret i undergrupper af kaukasiske, kolorektal cancer hos kaukasiere, og undersøgelser af høj kvalitet.

Konklusioner

Denne meta-analyse tyder på, at

NQO1

609T allel er en lav-penetrans risikofaktor for GI cancere. Selvom effekten på GI kræftformer kan ændres ved etnicitet og kræft sites, lille udsnit griber af undergruppeanalyser tyder på, at der er behov for yderligere større undersøgelser, især for ikke-kolorektale GI kræft i kaukasiere og GI kræftformer i asiater.

Henvisning: Yu H, Liu H, Wang LE, Wei Q (2012) En funktionel

NQO1

609C T Polymorfi og risiko for gastrointestinale kræft: en meta-analyse. PLoS ONE 7 (1): e30566. doi: 10,1371 /journal.pone.0030566

Redaktør: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, USA

Modtaget: November 6, 2011; Accepteret: December 19, 2011; Udgivet: januar 17, 2012 |

Copyright: © 2012 Yu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet delvist af National Institutes of Health giver R01ES011740 og R01CA131274 (Qingyi Wei). Dens indhold er alene forfatternes ansvar og repræsenterer ikke nødvendigvis de officielle synspunkter National Institutes of Health. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet. Ingen yderligere eksterne midler modtaget for denne undersøgelse

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Mave (GI) kræftformer er den fælles maligne tumorer i verden [1], [2], hvoraf kolorektal cancer er den tredje mest almindelige kræftform hos mænd og den anden hos kvinder, med over 1,2 millioner nye tilfælde og 608,700 dødsfald i 2008 [2]. Det blev anslået, at kræft i spiserør, mavesæk, colorectum, og lever udgjorde 26,4% (3,4 millioner) af det samlede antal sager nye kræft og 32,8% (2,5 millioner) af det samlede antal kræftdødsfald i 2008 på verdensplan [2]. Selv om årsagerne til disse kræftformer er komplekse og heterogene, er kronisk inflammation, cigaretrygning, tunge alkoholindtagelse, og dårlig kostvaner generelt anses mulige risikofaktorer for disse kræftformer [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]. Desuden talrige case-kontrol, familie-baserede og to studier har vist, at arvet genetiske faktorer har spillet en vigtig rolle i følsomhed over for disse sygdomme [12], [13], [14], [15], [16], [17]. Nylige genom-dækkende forening undersøgelser har også identificeret nogle modtagelige loci huser fælles single nucleotide (SNP’er) for risiko for GI cancere, hvilket antyder, at de lav-penetrans gener også er involveret i ætiologien for disse sygdomme [18], [19], [20], [21], [22]

NAD (P) H:. quinon oxidoreduktase 1 (NQO1) er en obligat to-elektron-reduktase, der reducerer reaktive quinoner til mindre reaktive og mindre giftige hydroquinoner. De quinoner er hovedsageligt stammer fra endogene quinoner, såsom E-vitamin quinon og ubiquinon, og eksogene quinoner, såsom udstødningsgas, cigaretrøg eller kost [23], [24]. Denne reduktion to-elektron forhindrer dannelsen af ​​semiquinones og stærkt reaktive oxygenarter (ROS), hvilket beskytter celler mod oxidativt stress, cytotoksicitet og mutagenicitet [25]. Ud over sin rolle som katalysator quinoner har NQO1 blevet rapporteret at vise superoxid fjernelsesaktivitet og beskyttende virkning mod procarcinogenic benzener [26], [27]. Især både

in vivo

in vitro Salg undersøgelser har vist, at NQO1 regulerer stabiliteten af ​​tumorsuppressorer p53 og p73, beskytte dem mod 20S proteasomalaktivitet nedbrydning, hvilket er vigtigt for at eliminere beskadigede celler der er udsat for kræft udvikling [28], [29], [30], [31]. Derfor er NQO1 betragtes som en vigtig forsvar mod kræft [25], [31].

NQO1

gen er placeret på kromosom 16q22.1, der spænder over ~17.2 kb og består af 6 exons og 5 introner [32]. Til dato har der været 270 SNPs identificeret i

NQO1

gen (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP). Den mest omfattende undersøgt SNP af

NQO1

er en C-til-T-transition i nukleotidposition 609 i exon 6 (dbSNP ID: rs1800566, 609C T; figur 1), hvilket resulterer i en prolin-til- serin aminosyresubstitution ved kodon 187 (Pro187Ser) i proteinet. Genotype-fænotype undersøgelser af

NQO1

609C T polymorfi viste, at varianten T-allelen var forbundet med reduceret NQO1 enzymatisk aktivitet i både humane cellelinjer og primære humane væv [24], [33], [34] , [35]. Endvidere er der en klar allel dosering virkning af

NQO1

609T genotyper på NQO1 enzymatisk aktivitet, med homozygoter (TT) med den laveste, heterozygoter (CT) med den mellemliggende og vildtype homozygoter (CC), der har den højeste NQO1 enzymaktiviteten [33], [36], [37], [38]. Nedsat NQO1 enzymatisk aktivitet skyldes øget polyubiquination og proteosomal nedbrydning af den mutante NQO1 protein [39]. Ændret ekspression af NQO1 protein er blevet observeret i lever, tyktarm, spiserør, mave og bugspytkirtel cancere [40], [41], [42], [43], [44], [45]. Desuden TT genotypen af ​​

NQO1

609C T polymorfi var forbundet med reduceret NQO1 protein-ekspression i tumorvæv fra en undergruppe af patienter GI cancer (cardiac karcinom, gastrisk adenocarcinom, esophageal adenocarcinom, og esophageal pladecellekræft ) [43], [45]. På grund af denne SNP funktionelle konsekvens, har mange epidemiologiske undersøgelser undersøgte effekten af ​​

NQO1

609C T polymorfi på risiko for GI cancere, herunder cancere i spiserøret, maven, colorectum, bugspytkirtel, og leveren. Men de rapporterede genetiske virkninger varierede på tværs af de publicerede studier, og en klar effekt af denne SNP på kræftrisiko er også begrænset af den utilstrækkelige statistiske styrke af disse individuelle studier med en forholdsvis lille stikprøve. Derfor har vi foretaget en meta-analyse af offentliggjorte data for at vurdere indflydelsen af ​​

NQO1

609C T polymorfi på risikoen for GI kræftformer

A..

NQO1

gen struktur og

NQO1

609C T polymorfi placering. B. De mange funktioner NQO1. Som afbildet, NQO1 udfører flere funktioner i cellen, herunder to-elektron reduktion af quinoner og deres derivater, stabilisering af p53 og andre tumorsuppressorer mod proteasomalaktivitet nedbrydning, og latrintømning af superoxid. NQO1 har også været impliceret i at opretholde mikrotubuli integritet.

Materialer og metoder

Identifikation og berettigelse af relevante undersøgelser

Brug af PubMed søgemaskinen, vi søgte Medline databaser , om associering af

NQO1

609C T polymorfi (rs1800566) med risiko for GI kræftformer (defineret som kræft i spiserør, mavesæk, colorectum, bugspytkirtel, galdeblære, lever og små /større tarmkræft), som var blevet offentliggjort indtil oktober 6, 2011 med en grænse for menneskelige studier i engelsk sprog. blev brugt med følgende nøgleord: »NAD (P) H dehydrogenase (Quinon)” eller “NQO1 ‘,’ polymorfi”, “variant”, og i kombination med ‘mave /aerodigestive tarmkanalen kræft “, eller” kræft i spiserøret’, ‘gastrisk /mave ‘kræft, “kolorektal /tyktarm /endetarm kræft’, ‘bugspytkirtelkræft’, ‘leverkræft’, ‘hepatocellulært carcinom’, ‘galdeblæren kræft”, og “små /større tarmkræft«. Desuden blev de ovenfor i de hentede undersøgelser referencer gennemgik også manuelt at identificere publikationer om samme cancer type. Hvis undersøgelser fra samme studiegruppe havde overlappede emner, den seneste eller største undersøgelse blev medtaget i den endelige analyse. Humane populationsbaserede eller hospital-baserede associationsstudier blev inkluderet i denne metaanalyse, hvis de mødte alle de følgende kriterier: (1) en uafhængig, uafhængige case-kontrol, nested case-kontrol, eller kohorte undersøgelse, (2) den

NQO1

609C T polymorfi blev bestemt, (3) resultatet var GI kræftformer, (4) der var tilstrækkelige data til beregning af en odds ratio (OR) med 95% konfidensinterval (CI), og (5 ) studiet blev rapporteret i engelsk. Eksklusionskriterier var: (1) duplikere data, (2) abstract, caserapport, kommentar, revision og redaktionelt, (3) ikke tilstrækkelige genotype data blev forudsat, (4) resultatet var godartede tumorer, forstadier til kræft, og adenomer, og (5) familie-baserede undersøgelse.

Dataudtræk

To korrekturlæsere (HY og HL) uafhængigt revideret artiklerne og udpakkede data fra alle kvalificerede publikationer i henhold til de ovennævnte kriterier. Følgende oplysninger blev registreret for hver undersøgelse: første forfatter, udgivelsesår, land eller hjemegn, etnicitet, kræft type, antallet af sager og kontroller, antal sager og kontroller ved genotype, kilde til kontrolgruppen (befolkning-baserede eller hospital-baseret), genotypebestemmelsesmetoder, mindre allel frekvens i kontrol, metode til afstemning kontrol til tilfælde. Eventuelle uoverensstemmelser mellem de to efterforskere blev løst ved diskussion og samråd med en tredje korrekturlæser (LB).

Kvalitet score vurdering

Kvaliteten af ​​inkluderede studier blev uafhængigt vurderet de samme to korrekturlæsere ved hjælp af kvalitetskriterier vurdering, som blev modificeret fra tidligere offentliggjorte meta-analyse af molekylære associationsstudier [46], [47]. Vi inkluderede følgende faktorer relateret til både traditionelle epidemiologiske overvejelser og kræft genetiske spørgsmål med hensyn til kvalitet af undersøgelserne: repræsentativitet af tilfældene, repræsentativitet kontrollerne, konstatering af GI kræftformer, udvælgelse kontrol, genotype undersøgelse, svarprocenten og samlede stikprøve størrelse. Kriterierne er beskrevet i detaljer i tabel S1, og scoringer blev defineret som 1 til 3 point givet til hver enkelt komponent eller 0, hvis fraværende eller studiet med en stikprøve på mindre end 200. En endelige kvalitet point er opnået ved summation af hver komponent giver et område fra 0 (det laveste) til 15 (højeste). Undersøgelser scoring 8 blev klassificeret som lav kvalitet, og dem ≥8 så høj kvalitet. Uoverensstemmelser blev løst ved samråd med den tredje korrekturlæser

Statistisk analyse

Afvigelse af genotypefrekvenser af

NQO1

609C . T polymorfi i kontrolpersoner fra Hardy-Weinberg ligevægt ( HWE) blev testet ved hjælp af Chi-square goodness of fit, og en

P

værdi 0,05 blev betragtet som signifikant. Odds ratio (OR) og tilsvarende 95% konfidensinterval (95% CI) blev anvendt til at estimere sammenhængen mellem

NQO1

609C T polymorfi og kræftrisiko. Vi skønnede risiko for variant homozygot TT og heterogene CT genotyper sammenlignet med vildtype homozygot CC genotype, og derefter til CT /TT

vs.

CC og TT

vs.

CC /CT, forudsat både dominante og recessive effekt modeller, hhv. Den heterogenitet på tværs af studierne blev vurderet med

Q

test, og heterogenitet blev betragtet som signifikant, når en

P-

værdi 0,1 til

Q

statistik [48]. Hvis heterogenitet ikke var signifikant, blev den faste effekter model, der anvendes til at estimere resumé OR og 95% CI; Ellers blev det tilfældige effekter model, der anvendes [49]. Vi beregnede også

jeg

2-indeks, som kan kvantificere graden af ​​heterogenitet i en meta-analyse [50]. Den potentielle kilde til heterogenitet på tværs af studierne blev udforsket af lagdeling og meta-regressionsanalyse. Stratificerede analyser blev udført af flere studier karakteristika, såsom etnicitet, type kræft (hvis en kræftform indeholder mindre end to undersøgelser, blev det slået sammen til de “andre kræftformer ‘gruppe), og kvaliteten score på studier (kvalitet score 8 og ≥8). Desuden blev de studier, der undersøger multiple typer af kræft eller flere etniske grupper adskilt i grupper for undergruppen analyse. Både Begg-og Egger tests [51], [52] blev brugt til at teste for offentliggørelse bias. En

P-

værdi 0,1 blev anvendt som en indikation for tilstedeværelsen af ​​potentielle publikationsbias. Følsomhed analyser blev udført af inklusive og eksklusive undersøgelser ikke i HWE, og ved at fjerne en undersøgelse på et tidspunkt til at vurdere indflydelsen af ​​de enkelte undersøgelser af de poolede yderste periferi, hhv. Alle analyser blev udført ved hjælp anmeldelse Manager (v.5.0, Oxford, England) og Stata software (version 8.2; Stata Corp LP, College Station, TX, USA). Hertil kommer, for hver statistisk signifikant sammenhæng, vi skønnede den falske positive rapport sandsynlighed (FPRP) ved hjælp af fremgangsmåden beskrevet af Wacholder et al [53] til at vurdere robustheden af ​​resultaterne. Wacholder et al foreslog, at estimere statistisk styrke baseret på evnen til at opdage en OR på 1,5 (eller 0,67 = 1 /1,5 for en eller mindre end 1,0), med et alfa-niveau svarende til den observerede

P

-værdi [53]. Fordi en enkelt nukleotid polymorfisme normalt viser en relativt lille effekt størrelse (dvs. OR 1,5), vi fremlagde resultaterne for en OR på 1,2. En FPRP mindre end 0,2 blev betragtet som en bemærkelsesværdig forening [53].

Resultater

Karakteristik af alle omfattede undersøgelser

Som 6. oktober 2011, vi havde identificeret 29 potentielt berettigede studier, der har undersøgt sammenhængen mellem

NQO1

609C t polymorfi og risiko for GI kræftformer. Efter at hente den fulde ordlyd af disse 29 artikler, vi ekskluderet 9 artikler på grund af følgende årsager: Den ene rapporterede sammenhængen mellem

NQO1

609C T SNP og

H. pylori

seropositivitet [54]; man ikke fokusere på

NQO1

609C T, men på

NQO1

R139W SNP (rs4986998) [55]; tre var for sammenhængen mellem

NQO1

609C T SNP og kolorektal adenom [56], [57], [58]; to var for sammenhængen mellem

NQO1

609C T genotyper og NQO1 aktivitet [59] eller telomer længde [60]; to var for anmeldelse eller meta-analyse artikler [61], [62]. Desuden den kaukasiske kontrolgruppe (252 kaukasiske kontroller) i undersøgelsen af ​​Zhang et al. [45] havde overlappede emner, der anvendes i den undersøgelse, som Sarbia et al. [43], og de esophageal kræftpatienter (193 sager) i studiet af Zhang et al. [63] blev også overlappede dem i samme forfatter undersøgelse [45]. Derfor blev disse 252 kaukasiske kontroller og 193 esophageal kræftpatienter udelukket at undgå dobbelttælling i vores meta-analyse. Rutediagrammet i figur 2 opsummerer denne litteraturgennemgang proces.

Samlet set data fra 20 publikationer med 5.491 sager og 5.917 kontroller var tilgængelige for vores meta-analyse. Vigtigste karakteristika for de inkluderede publikationer er præsenteret i tabel 1. Blandt de 20 publikationer, fire studier var for kræft i spiserøret [45], [64], [65], [66], en for mavekræft [67], ni for kolorektal cancer [55], [59], [68], [69], [70], [71], [72], [73], [74], [75], [76], to for pancreascancer [ ,,,0],77], [78], en for leverkræft [79], og tre for flere typer af GI kræft [43], [63], [80]. Af alle undersøgelser blev 11 studier udført i kaukasiske befolkning [43], [65], [66], [68], [71], [72], [73], [74], [75], [76] , [77], [78], syv i asiatiske befolkningsgrupper [63], [64], [67], [69], [70], [79], [80], og to i flere populationer [45], [76]. Polymerasekædereaktion (PCR) -Indskrænkning polymorfisme (RFLP) metode blev anvendt til at bestemme genotypen i alle de inkluderede studier med undtagelse af en af ​​Mohelnikova-Duchonova et al. [78], hvor TaqMan assay blev anvendt. De genotype frekvens fordelinger af

NQO1

609C T polymorfi i kontroller i 19 af 20 omfattede undersøgelser var i overensstemmelse med HWE. Den HWE test i den undersøgelse, som Lafuente et al. blev ikke nævnt [72]; Vi kunne også ikke udføre HWE test for de emner (enten sager eller kontroller) i denne undersøgelse, fordi kun det samlede antal af de kombinerede genotyper (TT

vs.

CT /CC) var til rådighed. Derfor blev denne undersøgelse medtaget i analysen for den recessive model, men ikke for andre genetiske modeller. Kvalitet scorer for de enkelte studier varierede fra 4 til 13, med 60,0% (12 af 20) af de forsøg, der er klassificeret som høj kvalitet (≥8).

Frekvens af

NQO1

609 C T polymorfi i kontrolpopulationer

af 5.917 kontrolpersoner inkluderet i denne metaanalyse, 3622 var kaukasere og 2295 var asiater. Hyppigheden fordelinger af genotyperne i

NQO1

609 C T polymorfi var forskellige mellem disse to etniske grupper. Hyppigheden af ​​TT, CT og CC genotyper var 3,1%, 28,2% og 68,7%, henholdsvis hos kaukasiere og 13,1%, 44,7% og 42,2% i asiater (tabel 2).

associering mellem det

NQO1

609C T polymorfi og risikoen for GI kræftformer

Samlet set som vist i tabel 3, sammenlignet med vildtype-CC homozygot genotype, CT heterozygot genotype var signifikant associeret med en let øget risiko for GI kræftformer (CT

vs

CC: OR = 1,10, 95% CI = 1,01-1,19.). En vigtigste effekt også var betydelige i den dominerende model (CT /TT

vs

CC: OR = 1,11, 95% CI = 1,02-1,20.) (Figur 3). Der var ingen signifikant heterogenitet blandt studierne (

P

heterogenitet = 0,27 og

I

2

= 0,15 for CT

vs

CC;.

P

heterogenitet = 0,14 og

i

2

= 0,27 for CT /TT

vs

. CC). Vi fundet lignende effekter i homozygot sammenligning (TT

vs

.CC: OR = 1,20, 95% CI: 0,96-1,50). Og i recessive model sammenligning (TT

vs

CT /CC: OR = 1,22, 95% CI: 0,98-1,51). Men disse effekter ikke statistisk signifikans. En beskeden heterogenitet blandt studierne blev observeret (

P

heterogenitet = 0,09 og

I

2

= 0,32 for TT

vs

CC;.

P

heterogenitet

=

0,06 og

i

2

= 0,36 for TT

vs

. CT /CC). Efterfølgende følsomhed analyser blev udført ved at fjerne studiet sekventielt enkelte, og vi fandt, at alle, men en japansk undersøgelse af Hamajima et al. [80] lidt påvirket de overordnede poolede yderste periferi. Efter udelukkelsen af ​​denne undersøgelse blev en signifikant øget risiko fundet i homozygot sammenligning (TT

vs

.CC: OR = 1,27, 95% CI: 1,03-1,47) eller i recessive model sammenligning (TT

vs

CT /CC: OR = 1,29, 95% CI:. 1,05-1,59), og heterogenitet blandt studierne var ikke signifikant (

P

heterogenitet = 0,18 og

jeg

2

= 0,23 for TT

vs

CC;.

P

heterogenitet

=

0,20 og

jeg

2

= 0,20 for TT

vs

CT /CC), hvilket tyder på, at denne undersøgelse kan bidrage til den observerede heterogenitet på tværs af studierne

NQO1

609C .. T polymorfi var forbundet med en let øget risiko for GI kræft i en dominerende model (CT /TT

vs.

CC).

i den stratificerede analyse af etnicitet, som vist i tabel 3, var signifikant forhøjede kræftrisiko fundet blandt kaukasiere i den heterozygote genotype sammenligning (CT

vs

CC:. OR = 1,13, 95% CI: 1,01 -1,26,

P

heterogenitet = 0,24 og og

i

2

= 0,22), og den dominerende model sammenligning (CT /TT

vs

. CC: OR = 1,14, 95% CI 5 1,02-1,26,

P

heterogenitet = 0,26 og

I

2

= 0,27), men ikke i homozygot genotype sammenligning (TT

vs

CC: OR = 1,20, 95% CI:. 0,91-1,58,

P

heterogenitet = 0,27 og

I

2

= . 0,19), og den recessive model sammenligning (TT

vs

CT /CC: OR = 1,25, 95% CI: 0,96-1,62,

P

heterogenitet = 0,20 og

jeg

2

= 0,25). Ingen signifikant heterogenitet blev observeret for alle de genetiske Mode1 sammenligninger. Orloven-one-out følsomhedsanalyse viste, at ingen enkelt undersøgelse dramatisk påvirket de overordnede poolede yderste periferi (data ikke vist). I asiater, ingen signifikant sammenhæng mellem

NQO1

609C blev T polymorfi og risikoen for GI kræft fundet for alle variant genotyper (CT

vs

.CC: OR = 1,07, 95% CI : 0,94-1,23,

P

heterogenitet = 0,43 og

I

2

= 0,0; TT

vs

.CC: OR = 1,25, 95% CI: 0,90-1,73,

P

heterogenitet = 0,05 og

i

2

= 0,50), den dominerende model (CT /TT

vs

. CC: OR = 1,07, 95% CI: 0,94-1,26,

P

heterogenitet = 0,17 og

i

2

= 0,32), og den recessive model (TT

vs

CT /CC: OR = 1,22, 95% CI: 0,90-1,21,

P

heterogenitet = 0,27 og

I

2

= 0,52) . Men viste leave-one-out følsomhedsanalyse, at efter fjernelse af undersøgelse fra Hamajima et al. [80], heterogenitet blandt undersøgelser mindsket, og en signifikant association blev fundet i recessive model (TT

vs

.CT /CC: OR = 1,36, 95% CI: 1,02-1,81,

P

heterogenitet = 0,23 og

I

2

= 0,26). I yderligere lagdeling analyse af kræft websted (tabel 3), blev der fundet en beskedent signifikant øget risiko for colorectal cancer under den dominerende model hos kaukasiere (CT /TT

vs

CC:. OR = 1,13, 95% CI : 1,00-1,28,

P

heterogenitet = 0,34 og

I

2

= 0,11). Der blev dog ikke signifikant sammenhæng observeret for andre kræft steder, enten i kaukasiere eller i asiater. Orloven-one-out følsomhedsanalyse viste, at ingen enkelt undersøgelse dramatisk påvirket de overordnede poolede yderste periferi (data ikke vist).

Vi udførte også subgruppe analyse af kvaliteten score på undersøgelser (tabel 3). Vi fandt, at CT heterozygote genotype var signifikant associeret med en let øget risiko for GI kræftformer, sammenlignet med vildtype homozygot genotype (CC) i undersøgelserne med højt kvalitetsresultat (≥8.0) (CT

vs

.CC: OR = 1,10, 95% CI: 1,00-1,22;

P

heterogenitet = 0,27 og

I

2

= 0,18), og sådan en effekt var også findes i den dominerende genetiske model (CT /TT

vs

.CC: OR = 1,11, 95% CI: 1,01-1,22;

P

heterogenitet = 0,30 og

i

2

= 0,15). Lignende effekter blev også fundet for homozygot genotype sammenligning (TT

vs

.CC: OR = 1,13, 95% CI: 0,92-1,39;

P

heterogenitet = 0,48 og

i

2

= 0,0) og for den recessive genetiske model sammenligning (TT

vs

.CT /CC: OR = 1,17, 95% CI: 0,96-1,41;

P

heterogenitet = 0,36 og

I

2

= 0,08), selvom de ikke nåede statistisk signifikans. I undergruppen af ​​undersøgelser lav kvalitet, ingen signifikant sammenhæng mellem

NQO1

609C blev observeret T polymorfi og risikoen for GI kræftformer. Følsomhed analyser viste, at ingen enkelt undersøgelse påvirket kvantitativt de overordnede poolede yderste periferi (data ikke vist).

Evaluering af heterogenitet

I den foreliggende undersøgelse, brugte vi den

Q

test og

jeg

2

indeks til at evaluere heterogenitet på tværs af studierne. Som vist i tabel 2, selv om

Q

test viste, at der ikke var nogen signifikant heterogenitet i nogle overordnede sammenligninger og undergruppe analyser,

I

2

indeks foreslået, at en lav til høj heterogenitet på tværs af studierne præsenteret i de fleste af sammenligninger. Vi vurderede heterogenitet på tværs af studierne ved etnicitet, kræft site, og kvaliteten af ​​undersøgelser, og fandt, at de ikke bidrager heterogenitet observeret på tværs af undersøgelserne i den samlede metaanalyse (TT

vs

.CC: t = – 0,24,

P

= 0,815 for etnicitet, t = 0,02,

P

= 0,988 for kræft sites, og t = 0,39 8,

P

= 0,703 for kvaliteten af ​​undersøgelser ; TT

vs

.CT /CC: t = 0,00,

P

= 1,000 for etnicitet, t = -0,29,

P

= 0,773 for kræft sites, og t = 0,29,

P

= 0,777 for kvaliteten af ​​studier). Disse forhold er også ikke fundet at bidrage til heterogeniteten tværs undersøgelser i nogle af undergruppen analyse (data ikke vist). Sammen med resultaterne fra leave-one-out følsomhed analyse som nævnt ovenfor, den undersøgelse, som Hamajima et al. kunne være den vigtigste kilde til den observerede heterogenitet på tværs af undersøgelser på dette meta-analyse.

Offentliggørelse skævhed

Både Begg-og Egger tests blev udført for at vurdere publikationsbias af de inkluderede studier. Formen af ​​tragten parceller afslørede ikke nogen tegn på åbenlys asymmetri for alle genetiske modeller i den samlede meta-analyse (figur 4). Den Begg test og Egger test ikke udgør nogen signifikant statistisk bevis for offentliggørelsen bias for nogen af ​​de genetiske modeller (CT

vs

.CC:

P

Begg

=

0,529 og

P

Egger

=

0,369, TT

vs

.CC:

P

Begg

=

0,726 og

P

Egger

=

0.690, CT /TT

vs

.CC:

P

Begg

=

1,000 og

P

Egger

=

0,671, og TT

vs

.CT /CC:

P

Begg

=

0,626 og

P

Egger

=

0.700.) Hverken tragt plots eller Begg-og Egger tests påvist nogen indlysende tegn på offentliggørelse skævhed i undergruppe analyser for alle genetiske modeller (data ikke vist).

Hvert punkt repræsenterer en individuel studieplan for den angivne forening.

Endelig fordi mange undergruppe sammenligninger blev gennemført, vi beregnede falsk positiv rapport sandsynlighed (FPRP) for hver statistisk signifikant resultat. Som det fremgår af tabel 4, med antagelsen om en moderat forudgående sandsynlighed på 0,1 og OR for den specifikke genotype var 1,2, de FPRP værdier for de væsentligste resultater i den heterozygote genotype sammenligning (CT vs. CC) og den dominerende model (CT /TT vs. CC) i alle fag, og i den dominerende model i kaukasiere (CT /TT vs. CC) var 0,138, 0,074, 0,099, henholdsvis. Der blev dog observeret større FPRP værdier for andre signifikante sammenhænge mellem

NQO1

609C . T polymorfi og risiko for GI kræftformer

Diskussion

I nærværende meta -analyse med 5.491 sager og 5.917 kontroller, varianten CT heterozygot genotype og den kombinerede CT /TT genotypen af ​​

NQO1

609 C T polymorfi viste sig at være forbundet med en let øget risiko for GI kræftformer, og ingen signifikant heterogenitet blev fundet på tværs af studierne. Det blev også bemærket, at når begrænser den samlede analyse af de studier med høj kvalitet, resultaterne var vedholdende og robust, med

NQO1

609 T-allelen bliver signifikant associeret med en øget risiko for GI kræftformer. Offentliggørelse skævhed blev ikke observeret i denne undersøgelse. Disse resultater tyder på, at

NQO1

609C . T polymorfi kan ændre risikoen for GI kræftformer

Vores resultater har nogle biologisk plausibilitet, fordi NQO1 udfører flere funktioner i cellen. Afgørende beviser tyder på, at NQO1 har en beskyttende funktion i cellulær forsvar mod giftigheden af ​​elektrofile og oxiderende metabolitter af miljøfremmede quinoner [81]. Desuden dens induktion beskytter celler mod carcinogenese [27], [28], [29], [30], [31], [81]. Konstitutiv ekspression af NQO1 er fundet i de fleste humane væv, hvor dets ekspression er højt induceret af forskellige stimuli, herunder antioxidanter, antioxidanter, xenobiotika, tungmetaller, UV-lys, og ioniserende stråling [37]. Det er blevet vist, at NQO1 overudtrykkes i mange humane tumorer, herunder cancere i lungen, bryster, lever, spiserør, mave, colon, bugspytkirtel og blære [24], [31], [42], [43], [ ,,,0],82], [83], [84], [85].

NQO1

knockout-mus blev rapporteret at udvise markant øget følsomhed til 7,12-dimethylbenz (a) anthracen (DMBA) – og benzo (a) pyren (BP) induceret hudkræft [86], [87 .]

Menneskelig

NQO1

er polymorf [88], hvoraf det

NQO1

609C T polymorfi, i form af dens hyppighed og fænotypiske konsekvenser, er mest fremtrædende og således intensivt undersøgt. Vores resultater er i overensstemmelse med de potentielt ændrede biologiske funktioner NQO1 ved 609C T polymorfi. Selvom foreningen af ​​homozygot variant genotype (TT) med samlede risiko kræft ikke nåede statistisk signifikans, størrelsen og retningen for forening for GI kræftformer var vedholdende i både overordnede og nogle undergrupper i vores meta-analyse. Fordi frekvensen af ​​TT genotypen af ​​

NQO1

609C T polymorfi var lav i de offentliggjorte studiepopulationer med 3,1% og 13,1% af kontrollerne er TT homozygote i kaukasiere og asiater, henholdsvis kunne vi ikke har tilstrækkelig statistisk styrke til at påvise de svage effekt af denne variant genotype på risiko for GI kræftformer. Yderligere undersøgelser med større stikprøver berettiget.

GI kræftformer udgør en heterogen gruppe af maligne sygdomme. Bortset fra nogle fælles risikofaktorer, forskellige primære steder for GI kræftformer har forskellige risikofaktorer og dermed forskellige ætiologier. For eksempel, ud over rygning og alkoholforbrug,

H. Pylori

infektion er involveret i mavekræft og HBV /HCV-infektion er involveret i leverkræft, mens eksponering gennem føden heterocycliske aminer (HCAs), nitrosaminer, polycykliske aromatiske kulbrinter (PAH) er afledt af rødt kød og forarbejdet kød er en vigtig risiko faktor for colorectum kræft. En sådan ætiologisk heterogenitet i GI kræftformer rejser muligheden for, at

NQO1

polymorfi kan være forbundet med bestemte typer af GI kræft, fordi NQO1 spiller en vigtig rolle i afgiftende kosten kræftfremkaldende stoffer såsom HCAs, PAH’er og nitrosaminer [89] .