PLoS ONE: Evaluering af kliniske betydning af en Genomisk Classifier i prostatakræft Brug Individualiseret afgørelse Analysis

Abstrakt

Baggrund

I øjeblikket er der polemik omkring den optimale måde at behandle patienter med prostatakræft i post-prostatectomy indstilling. Adjuverende behandlinger bære mulige fordele ved forbedret helbredende resultater, men der er usikkerhed, hvor patienter skal modtage adjuverende behandling. Der er betænkeligheder ved at give toksicitet for en hel befolkning til gavn for kun en delmængde. Vi antager, at gøre post prostatektomerede behandling beslutninger ved hjælp af genomics-baserede forudsigelse risikoestimater vil forbedre kræft og livskvalitet resultater.

Metoder

Vi udviklede en state-overgang model til at simulere resultater over en 10 år horisont for en kohorte af post prostatektomerede patienter. Resultaterne inkluderet cancer progression satser på 5 og 10 år, samlet overlevelse og kvaliteten justeret overlevelse med reduktioner for behandling, bivirkninger, og kræft scene. Vi sammenlignede resultater ved hjælp af befolkning-niveau over for individuelle niveau risikoen for kræft progression, og for genomik-baserede pleje versus sædvanlige anbefalinger pleje behandling.

Resultater

Kræft progression resultater, forventede leveår ( Lys), og forventede kvalitet-leveår (QALY) var signifikant forskellige når enkelte genomics-baserede kræft progression risikoestimater blev brugt i stedet for befolkningen niveau risikoestimater. Anvendelse af den genomiske klassificeringen til at vejlede behandlingen beslutninger forudsat små, men statistisk signifikante forbedringer i model resultater. Vi observerede en ekstra 0,03 Lys og 0,07 QALY, en 12% relativ stigning i den 5-årige tilbagefald overlevelse sandsynlighed, og en relativ reduktion i 5-års sandsynlighed for metastatisk sygdom eller død 4%.

konklusioner

anvendelse af genomics-baserede risiko forudsigelse til at vejlede behandlingen beslutninger kan forbedre resultaterne for patienter med prostatacancer. Denne undersøgelse giver en ramme for individualiseret beslutning analyse, og kan udvides til at indarbejde en lang række personlige egenskaber til at muliggøre levering af patient-centrerede værktøjer til informeret beslutningstagning

Henvisning:. Lobo JM, Dicker AP, Buerki C, Daviconi E, Karnes RJ, Jenkins RB et al. (2015) Evaluering af kliniske betydning af en Genomisk Classifier i prostatakræft Brug Individualiseret afgørelse Analysis. PLoS ONE 10 (4): e0116866. doi: 10,1371 /journal.pone.0116866

Academic Redaktør: Natasha Kyprianou, University of Kentucky College of Medicine, UNITED STATES

Modtaget: September 4, 2014 Accepteret: 15. december 2014 Udgivet: 2 April, 2015

Copyright: © 2015 Lobo et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af en forskningsbevilling fra GenomeDx Biosciences (genomedx.com/), såvel som af en 2011 Prostata Cancer Foundation Young Investigator Award (TNS ; www.pcf.org/) og en American Society for Radiation Oncology Komparativ Effectiveness Research Award (TNS, www.astro.org). GenomeDx Biosciences ydet støtte i form af løn til forfattere CB og ED, men havde ikke nogen ekstra rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet. De specifikke roller disse forfattere er formuleret i »forfatter bidrag« sektion

Konkurrerende interesser:. Christine Buerki og Elai Daviconi er ansat af GenomeDx Biosciences, en af ​​de finansieringskilder for denne undersøgelse. Timothy N. Showalter har modtaget konsulenthonorarer fra GenomeDx Biosciences, Inc. for en særskilt projekt. Der er ingen patenter, produkter i udvikling, eller markedsførte produkter at erklære. Dette ændrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikker om datadeling og materialer, som beskrevet online i vejledningen for forfattere.

INDLEDNING

Genomics-drevet kræft medicin giver mulighed til præcision kræftbehandling ved at levere individualiserede oplysninger, som patienter og udbydere kan bruge til at foretage personlige medicinske beslutninger [1,2]. Nylige fremskridt i kræft genomforskning har skabt et utal af genomiske test tilgængelige til klinisk brug, men der har været lidt forskning udført på, hvordan disse genomiske analyser påvirker resultaterne i kræftpatienter [3]. Den kliniske anvendelighed af disse tests skal også påvises [3]. En måde at genomiske teknologier kan påvirke kliniske beslutninger for lokaliseret kræft er ved at give de enkelte estimater af risikoen for kræft progression eller tilbagefald [4]. Disse individuelle skøn kan derefter informere afgørelser om valg til mere eller mindre aggressive behandlinger [4].

Selvom randomiserede kontrollerede forsøg viser, at patienter med negative patologiske træk skrive radikal prostatektomi (RP) modtager adjuverende strålebehandling (ART) i løbet af observation har forbedret udfald [5-9], satserne for ART udnyttelsesgrad er lav [10,11] og post-prostatektomi strålebehandling stadig kontroversielt [12,13]. Genomics-baserede risiko lagdeling kan behandle spørgsmålet om ART brug efter RP ved at oprette valg af post-RP behandlinger, der er baseret på en patients individuelle forudsagt risiko for metastaser. Evnen til risiko-stratificere tillader klinikeren og patienten at vælge en post-RP terapi, der er mest effektiv for den enkelte. Der er nu flere kommercielt tilgængelige genomiske assays, kan stratificere risikoen for prostatakræft aggressivitet [14]. En undersøgelse af den kliniske beslutningsproces for adjuvans og bjærgning behandlinger efter RP har fundet genomiske testresultater førte urologer til at ændre deres behandling anbefalinger i mere end 40% af casestudier evalueret [15]. Selv om virkningen af ​​disse tests på beslutningsprocessen er betydelige, downstream langsigtede virkninger af genomisk klassificeringen (GC) risikobaseret præcision medicin er endnu ikke blevet evalueret. Den aktuelle undersøgelse har til formål at løse dette hul.

Komparativ effektivitet forskning (CER) tilbyder lovende for evaluering af nye diagnostiske tests til brug i genomisk og præcision medicin [3,4] ved at generere dokumentation for effektiviteten af ​​kandidat genomiske analyser i en hurtig og effektiv måde. Den individualiserede beslutning analysemetoden tillader modellerne til at repræsentere virkningen af ​​individualiserede estimater af kræft progression på befolkningen niveau resultater. Denne metode understreger den særlige betydning af de enkelte attributter på forventede resultater. Rammerne kan udvides yderligere til at omfatte en række personlige egenskaber såsom comorbide sygdomme, tumor genotype og individuelle nytteværdi skøn [16].

I denne undersøgelse har vi udviklet en beslutning analytisk tilgang til at sammenligne modelleret outcomes- herunder forventede tid og kvalitet-justeret tid over en tiårig horisont, og 5- og 10-årige kræft progression satser-mellem scenarier med og uden genomik-baserede risiko. Målet med denne fremgangsmåde var at vurdere den potentielle kliniske anvendelighed af en genomisk test for at informere kliniske beslutninger. Vi bruger dechifrere GC-test (GenomeDx Biosciences, San Diego, CA), en valideret genomisk analyse, der giver individuelle vurderinger af risiko for metastaser (MET) efter RP for højrisikopatienter [17,18]. Vores hypoteser er, at: (1) individualiserede MET sandsynligheder ændre forudsagte resultater i forhold til gennemsnittet, befolkning niveau MET sandsynligheder for en betydelig del af prostata cancer patienter er berettiget til ART, og (2) paradigme for genomik-drevne kræft medicin forbedrer forudsagt resultater efter RP i forhold til beslutninger, der træffes i mangel af GC-baserede risikovurdering.

Materiale og metoder

Vi designede en stat overgang model [19] til at estimere kvaliteten justeret livs- forventede for en kohorte af mænd med prostatakræft, som har modtaget RP (fig. 1). I modellen er mænd tildelt behandling med enten tidlig adjuverende behandling eller tæt observation med salvage terapi for udvalgte patienter efter biokemisk recidiv (BCR). Behandlingsmuligheder, der anvendes i modellen, er strålebehandling, hormonbehandling, eller begge dele. Ved overgangen til BCR eller MET stater, patienter, som tidligere har modtaget behandling modtager to års hormonbehandling. Enkelte fag ind i modellen ved prostatektomi, og afkørslen ved død eller i slutningen af ​​en 10-årig horisont. Beslutningstræet struktur er afbildet i S1 Fig. One-måneders cyklus længder blev anvendt. Markov-model tilstandsovergange er repræsenteret i fig. 1. Modellen blev kodet i C /C ++. Modellen valideringen er beskrevet i online Støtte Information filer (se S1 tekst).

NED repræsenterer patienter uden tegn på sygdom.

En kohorte simulering fremgangsmåde blev anvendt, med to kohorter af RP patienter som prøveudtagsledningerne befolkninger. For hver sammenligning i forsøgene, vi brugte bootstrap prøveudtagningsmetode med udskiftning til at vælge hver patient for at passere gennem modellen. Vi gennemførte parret prøve kørsler til at estimere den gennemsnitlige forskel i kvalitet-leveår (QALY) for hver sammenligning. Vi har valgt en stikprøve på 10.000 for at sikre estimering af forventede QALYs til inden 0,1 QALY.

Kohorter

Tabel 1 viser de to adskilte grupper, der blev brugt til forsøgene. Mayo Clinic Kohorte, der oprindeligt rapporteret til GC validering, består af patienter behandlet med RP mellem 2000 og 2006 på Mayo Clinic, der havde en eller flere negative patologi funktioner [17]. Kontrollerne fra case-kohorte studie blev omvægtet [20] (med en vægt på 5) for mere præcist at repræsentere sværhedsgraden blanding af den amerikanske befolkning af post-RP patienter, hvilket giver en simulering kohorte af 808 patienter med GC risiko sandsynligheder repræsenterer risiko for MET på fem år. Denne omvægtet kohorte afspejler Mayo Clinic Kohorte validering undersøgelse [17] udført for GC og mere præcist repræsenterer andele af sager set i den almindelige befolkning. Thomas Jefferson University (TJU) Kohorte består af 139 patienter med GC risiko sandsynligheder behandlet med RP og postoperativ stråling mellem 1990 og 2009 på TJU Hospital [21]. For hver patient i hver kohorte, den model bruger: alder på tidspunktet for RP at definere aldersspecifikke sandsynlighed for dødelighed ikke-cancer, en 95% konfidensinterval for 5-års risiko for metastaser, og risiko status defineres af GC som enten lavere eller større end seks procent gennemsnitlig risiko for metastase, tærsklen for forskellige behandling beslutninger baseret på DECIDE undersøgelse [15]. Disse individuelle-niveau data er tilgængelige (S1 data).

Model Indgange

Kilder til input blev identificeret baseret på en detaljeret gennemgang af en nylig offentliggjort beslutning analyse af ART versus bjærgning stråling terapi (SRT) [22] og en PubMed søgning ved hjælp af udtrykkene “prostatacancer”, “stråleterapi”, “hormonterapi”, og “salvage” eller “adjuvans”; og inddragelse af offentliggjorte resultater fra tre randomiserede, kontrollerede forsøg ART versus observation [5-8]. Sandsynligheder for BCR og MET blev ekstraheret fra litteraturen. Data om GC test ydeevne blev opnået fra den publicerede litteratur [15,17,18] (S1 tabel). Modellen er designet med en antagelse, at GC risikoen forudsigelse var helt nøjagtig for overskuelighedens skyld. Imidlertid bør det bemærkes, at arealet under Receiver Operating karakteristiske kurve (AUC) for GC testen er 0,79 [17], hvilket tyder på en vis iboende usikkerhed. Det blev også antaget, at de terapeutiske interventioner havde samme proportionale effekt på resultaterne, uanset størrelsen af ​​risiko, i mangel af efter behandlingen kliniske resultater beviser stratificeret ved GC-definerede risiko for metastaser. Sandsynligheder for den årlige risiko for død som følge af andre end prostatakræft årsager var baseret på de seneste Centers for Disease Control and Prevention liv tabeller [23], med justering for enkelte fag baseret på alder på tidspunktet for prostatektomi og tid under den 10-årige tidshorisont (S1 tabel). Da GC-analysen er nyt og data om, hvordan GC resultater indflydelse virkelige verden klinisk praksis er endnu ikke tilgængelige, blev GC beslutningsprocesser behandling sandsynligheder risikobaserede afhængig baseret på DECIDE undersøgelse [15] (S2 tabel). I DECIDE undersøgelsen, GC-definerede risiko for metastaser højere end 6% var forbundet med højere urologer anbefale ART eller SRT [15], så 6% var brug som en tærskelværdi for GC-baserede behandling beslutninger i den nuværende model.

komplikationer og bivirkninger

behandling-afhængige sandsynligheder for BCR, MET, og død fra prostatakræft samt sandsynlighederne for komplikationer som følge af hormonbehandling og strålebehandling er vist i S1 tabel. Disse sandsynligheder repræsenterer sandsynlighederne for disse begivenheder kun på grund af disse behandlinger og ikke til andre behandlinger patienten måtte have modtaget, herunder RP.

Hjælpeprogrammer

Et værktøj er en værdi, der er tildelt på grundlag af en individuel patient præference for en bestemt helbredstilstand, og potentielle værdier spænder fra nul (død) til en (perfekt helbred). Utility værdier opnået fra den publicerede litteratur repræsenterer de gennemsnitlige præferencer raske mandlige patienter, som gennemførte tid trade-off eksperimenter for at afgøre, hvor meget tid de ville ofre for at undgå en given helbredstilstand [24]. De hjælpeprogrammer er forbundet med hver komplikation og sundheds- og behandling statslige forsyningsselskaber er præsenteret i S1 tabel. For patienter i en bestemt helbredstilstand, der også i behandling og /eller har afholdt en komplikation, er patientens nytte ved at multiplicere de forsyningsselskaber. QALY beregnes ved at gange tid (i år) af værktøjet; en QALY svarer til et år i perfekt helbred eller to år levet med et hjælpeprogram værdi på 0,5. Vi valgte at bruge udiskonterede QALY, da vores analyse ikke omfattede omkostninger [25].

Følsomhed Analyser

En-vejs følsomhedsanalyse blev udført for at bestemme, hvor følsomme resultaterne var for ændringer i centrale parametre. Vi individuelt varieret overgangssandsynligheder, event sandsynligheder, og forsyningsselskaber estimater med ± 10% for at fastslå virkningen på forventede QALY. Probabilistisk følsomhedsanalyse blev også udført på disse parametre. Behandling beslutningsprocesser sandsynligheder, under sædvanlig behandling, og dem, baseret på GC risiko sandsynligheder blev varieret for at bestemme effekten på de forventede leveår (Lys), QALY og kliniske resultater. Når variere behandling sandsynligheder, de relative sandsynligheder for hver type behandling forblev den samme, men andelen af ​​patienter på observation blev ændret til at være 20% mere eller mindre end basen værdier i absolutte tal med den maksimale procentsats på observation bliver 100% og den mindste er 0%.

statistiske sammenligninger

Forbundne prøve simuleringer blev genereret for hver sammenligning for at minimere variation. Parrede t-tests blev anvendt til at bestemme, om forskelle i forventede lys og QALYs var betydelig. Vi genererede binomial andel konfidensintervaller til at sammenligne kliniske resultater for hver sammenligning. McNemars test blev anvendt til at bestemme, om forskelle i disse resultater var signifikante. Kaplan-Meier-estimater for de overordnede sandsynlighederne for BCR og MET på 5 år blev brugt til validering.

RESULTATER

Vi har udviklet en model med både befolkningen niveau sandsynligheder fra litteraturen og individ niveau sandsynligheder baseret på GC risiko sandsynlighed-patientens 5-års risiko for metastaser. For den enkelte niveau sandsynligheder blev månedlige sandsynligheder for BCR og MET ændret fra de månedlige befolkning niveau sandsynligheder for at afspejle patientens individualiserede 5-års risiko for metastaser. Der blev foretaget ændringer baseret på den antagelse, at den enkeltes månedlige sandsynligheder og 5-års risiko for metastaser er proportional med befolkningen niveau månedlige sandsynligheder og model-forudsagt 5-års risiko for metastaser.

Værdi af Omfattende Uensartede

Vi fandt, at resultaterne er forskellige for patientresultater, når der anvendes individuelle sandsynligheder i stedet for befolkningen niveau sandsynligheder. På Mayo Clinic Cohort blev befolkningen niveau LYS anslået til at være 8,88 (95% CI: (8,84, 8,93)) og QALYs blev vurderet som 8,00 (95% CI: (7,95, 8,05)) sammenlignet med 8,82 Lys (95 % CI: (8,77, 8,87)) og 8,03 QALY (95% CI: (7,98, 8,08)) for den individualiserede model. Tabel 2 viser signifikante forskelle blev observeret for alle de 5- og 10-årige BCR-fri sandsynligheder og MET eller død sandsynligheder.

For TJU Kohorte, de befolkningen niveau lys blev anslået til at være 9,10 (95% CI: (9,05, 9,14)) og QALY blev estimeret som 8,18 (95% CI: (8,13, 8,22)) i forhold til 9,04 Lys (95% CI: (8,99, 9,08)) og 8.19 QALY (95 % CI: (8,15, 8,24)) for den individualiserede model. Som det ses i tabel 2, blev fundet signifikante forskelle i de 5- og 10-årige BCR-fri sandsynligheder og MET eller død sandsynligheder.

Befolkningen-niveau version af modellen estimerer større forventede Lys og lidt lavere QALYs sammenlignet med når der anvendes individuelle sandsynligheder. Disse forskelle og forskellene i BCR og MET udfald forekommer på trods af, at begge versioner af modellen inkorporere aldersspecifikke estimater af sandsynlighed for at dø af andre årsager.

Indflydelse af Genomics-baserede beslutninger

Vi brugte heterogene version af modellen til at sammenligne brugen af ​​genomics-baserede behandling beslutninger til sædvanlige beslutninger pleje behandling. For Mayo Clinic Kohorte, GC-baserede behandling resulterede i større forventede Lys-8,85 vs. 8,82 (p 0,001) -og større forventet QALY-8.10 vs. 8.03 (p 0,001). For TJU Kohorte, GC-baserede behandling resulterede i større forventede Lys-9,07 vs. 9,04 (p 0,001) -og større forventet QALY-8,25 vs. 8,19 (p 0,001). Hertil kommer, fra tabel 3 ser vi, at de 5- og 10-årige udfald for BCR og MET er væsentligt bedre under GC-baserede behandling med undtagelse af 5-års sandsynlighed for markedsøkonomisk eller død for Mayo Clinic Kohorte.

Vi observerer også fra fig. 2, at mens behandlingen sker tidligere i gennemsnit (på grund af en større procentdel af patienter, der får adjuverende behandling) BCR opstår senere under GC-baserede behandling end normalt pleje behandling, når de overvejer Lys og QALY. Det samme gælder for de TJU Kohorte resultaterne vist i S2 Fig. Som et resultat, patienter under GC-baseret behandling tilbragte mere tid i ingen tegn på sygdom (NED) klinisk tilstand. For Mayo Clinic Kohorte, den gennemsnitlige tid tilbragt i NED under genomics-baserede pleje er 7,74 Lys i forhold til 7,59 lys under sædvanlig behandling (p 0,001); for TJU Kohorte den gennemsnitlige tid tilbragt i NED under genomics-baserede pleje er 7,84 Lys i forhold til 7.70 lys under sædvanlig behandling (p 0,001). Følsomhed analyseresultater er vist i S3 Fig. og S3 Tabel

BCR = biokemisk gentagelse.; NED = ingen tegn på sygdom; GC = genomisk klassificeringen.

DISKUSSION

Vi udviklede en beslutning analytisk model designet til at evaluere indflydelsen af ​​individualiserede sandsynligheder for metastaser efter RP på resultater. Vi observerede, at indarbejde individuelle GC risiko som input til risiko for udvikling af behandling, i forhold til befolkningen niveau værdier, resulterede i forskellige resultater. Dette antyder, at behandlingen af ​​individualiserede indgange for sygdomsprogression kan forfine skøn udviklet ved hjælp beslutning analytiske metoder. Brugen af ​​GC risiko at vejlede behandlingen beslutninger blevet forbundet med små, men signifikante stigninger i Lys, QALY og tid tilbragt i NED før og efter behandling stater samt forbedrede 5- og 10-årige resultater. Til vores viden, er dette den første offentliggjorte rapport til at bruge individualiseret beslutning analyse metode til at vurdere den kliniske anvendelighed af en genomics-baserede risiko lagdeling assay i prostatakræft. Denne CER tilgang giver en potentiel model til estimering af den kliniske anvendelighed af enhver genomisk assay når prospektive kliniske resultater data er endnu ikke tilgængelige.

Disse resultater tyder på, at overveje individuelle GC risiko sandsynligheder efter prostatektomi kan forbedre kliniske resultater for prostatakræft patienter. Klinisk betydning primært ses af de statistisk signifikante forbedringer i 5- og 10-årige sandsynligheder for BCR, MET, og død. Desuden er størrelsen af ​​den ydelse i QALYs observeret i den foreliggende undersøgelse er de samme som rapporteret for genomiske prognostiske assays designet til at informere beslutninger adjuvans kemoterapi for bryst- og coloncancer, herunder OncotypeDX Breast Cancer Test (Genomic Health Inc., Redwood City, CA), som er i klinisk brug [26-28]. Følsomhedsanalyse tyder på, at mere aggressiv brug af bjærgning og adjuvans terapier til høje GC scores kunne udvide de observerede stigninger i QALY med op til 0,08 QALY. Dette giver yderligere bevis for, at brugen af ​​genomiske risiko lagdeling analyser til at guide behandlingen beslutninger kan forbedre resultaterne.

Denne undersøgelse bidrager til evidensgrundlaget for genomik-drevne prostatakræft pleje ved at estimere den potentielle nedstrøms kliniske anvendelighed af en genomisk assay designet til at give individualiserede forudsigelser af risikoen for metastaser. Tidligere rapporter viste betydningen af ​​at overveje enkelte patients præferencer for behandlingsresultater, når man sammenligner prostatakræft behandlinger ved hjælp af afgørelse analytisk metodologi [16,29,30]. I den aktuelle undersøgelse, udvidede vi den individualiserede beslutning analyse rammer at omfatte personlige GC risiko resultater som personlige input i en beslutning analyse af adjuverende og bjærgning behandlinger for prostatakræft. Denne metode kan være en nyttig metode til repræsentere heterogenitet blandt patienter i form af genomics-definerede sandsynligheder for behandlingsresultater, og heuristisk model kan udvides til at omfatte en bred vifte af personlige egenskaber ud over tumor genomforskning.

afgørelse analysemodeller er begrænset af kvaliteten og nøjagtigheden af ​​modelinput. De nytte råmaterialer, der benyttes i den aktuelle model blev opnået fra den publicerede litteratur og blev indarbejdet i modellen som befolkningen niveau gennemsnit. Tidligere er det blevet vist i prostatakræft, at befolkningen niveau nytte skøn resulterer i beslutningsprocesser analyse anbefalinger, der afviger fra dem, der anvender individualiserede nytteværdier [16,29,30]. Det var uden for rammerne af den aktuelle undersøgelse, og inddragelse af personlige nytteværdi skøn ville have præsenteret en særskilt liste over metodiske udfordringer [31]. Desuden skal de forbedringer i observerede resultater i den aktuelle undersøgelse afvejes mod de ekstra omkostninger ved at yde genomik-drevne kræftbehandling. En detaljeret analyse af omkostningseffektiviteten af ​​GC analysen er uden for rammerne af denne rapport, men er genstand for igangværende forskning af vores gruppe.

I øjeblikket niveau jeg beviser ikke er til rådighed med hensyn til den relative effektivitet af adjuvans og redde prostatakræft behandling blandt patienter med høj versus lav sandsynligheder GC risiko, men disse data kan forfine skøn over behandling succes og yderligere indflydelse forudsagt resultater. I det væsentlige, GC-analysen omklassificere individuelle patienter baseret på risiko for metastatisk sygdom og giver individuel information, som kan guide terapeutiske beslutninger. Dermed kan GC-analysen giver et grundlag for at strømline og forfine beslutningsprocessen for ART og SRT for prostatakræft patienter, et område med betydelige kontroverser og usikkerhed i moderne klinisk praksis [32-34]. Hvorvidt dette vil føre til nedstrøms forbedring prostatakræft dødsrater vil forholde til dels findes effektive behandlingsformer til at forebygge metastaser. Imidlertid kan den GC-analysen i det mindste give et kvantitativt værktøj til at identificere de patienter med lav risiko for metastase, der kan blive skånet toksicitet ART. En begrænsning ved den nuværende model er den antagelse, at adjuvans- og bjærgning terapier har tilsvarende proportional effektivitet uanset GC risiko. Den relative effektivitet af adjuverende og bjærgning behandlinger for højere og lavere risikopatienter forventes at også påvirke modellens resultater. Vi rettet denne begrænsning ved at udsætte effektiviteten af ​​adjuvans og salvage terapi (dvs. sandsynligheden for omfordeling til NED tilstand) og sandsynligheden for at modtage behandling baseret på GC score til følsomhedsanalyser. Vores model antages også perfekt udførelse af GC test, trods nogle iboende usikkerhed i analysen forudsigelse af sandsynligheden for metastaser på 5 år efter RP [17]. Det er usandsynligt, at dette påvirket modelresultater, som var robust over for en række envejs følsomhedsanalyser samt probabilistisk følsomhedsanalyse.

Vores resultater tyder på, at genomiske risiko sandsynligheder tilbyde statistisk signifikant klinisk fordel for prostatakræft patienter konfronteret med beslutninger for second-line behandling efter prostatektomi. Dette er vist gennem de observerede i Lys, QALY forbedringer, og sandsynligheder for BCR, MET, og død, når behandling beslutninger blev foretaget baseret på GC risiko snarere end sædvanlig behandling. Vores anvendelse af individualiserede beslutning analyse viser nytten af ​​CER til vurdering kliniske anvendelighed af genomics-baserede risiko forudsigelse analyser. Fremtidige anvendelser af individualiserede beslutning analytiske metoder til præcision medicin diagnostik bør indeholde følgende: evaluering af omkostningseffektiviteten; inkorporering af yderligere emne niveau attributter, herunder andre kliniske og patologiske faktorer, medicinske co-morbiditet og genomics-baserede prædiktorer for normalt væv skade eller behandlingsrespons; og patientforeninger præferencer for behandlingsmuligheder. Disse yderligere overvejelser kan skabe en beslutning analyse rammer, der repræsenterer en samlet platform for personlig medicin.

Støtte Information

S1 tekst. . Validering og følsomhed analyser

Dette afsnit indeholder alle detaljer om følsomhedsanalyse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0116866.s001

(DOCX)

S1 data. . Individuel niveau data for patientens alder og for genomisk klassificeringen-forudsagt 5-års sandsynlighed for metastaser for kohorter evalueret i denne model

Disse data omfatter de individualiserede input til beslutningen analytiske model

doi:. 10,1371 /tidsskrift. pone.0116866.s002

(XLS)

S1 fig. Afgørelse træstruktur til stillingen radikale prosatectomy beslutningsprocessen.

Den bjærgning og strålebehandling arme (mærket som Salvage Tx og Adjuverende Tx) hver repræsenterer behandlinger strålebehandling, hormonbehandling, og strålebehandling og hormonbehandling.

Doi : 10,1371 /journal.pone.0116866.s003

(TIFF)

S2 fig. . Tid i leveår (Lys) i stater (Subfigure A), og kvalitetsjusterede leveår (QALY) i stater (Subfigure B) til TJU Kohorte

BCR = biokemisk gentagelse; NED = ingen tegn på sygdom; TJU = Thomas Jefferson University; . GC = genomisk klassificeringen

doi: 10,1371 /journal.pone.0116866.s004

(TIFF)

S3 Fig. Virkninger på QALY fra ændringer i sandsynlighed værdier ved +/- 10% for Mayo Clinic Kohorte.

GC-baserede behandling henviser til behandling beslutninger gjort baseret på den genomiske risiko klassificeringen assay. BCR = biokemisk gentagelse; . GC = genomisk klassificeringen

doi: 10,1371 /journal.pone.0116866.s005

(TIFF)

S1 tabel. Overgang sandsynlighed og nytte råmaterialer, der benyttes som gruppe-level input til modellen.

Når patienter er i behandling, er den helbredstilstand nytte ganget med behandlingen staten nytte. Citater er inkluderet [5, 8, 22-24, 37-42], samt noter til at forklare, når sandsynlighederne og hjælpeprogrammer anvendes inden for modellen. Medmindre andet stater, det område, der anvendes i følsomhedsanalysen var 10% højere og lavere end input værdi

doi:. 10,1371 /journal.pone.0116866.s006

(DOCX)

S2 Table. Behandling beslutningsprocesser sandsynligheder for adjuverende og bjærgning behandlinger.

Standarden for pleje sandsynligheder er afledt af den publicerede litteratur [10,11,35-37], og afspejler sandsynligheden for at modtage behandling under sædvanlige behandlingsområder. De alternative, genomisk-klassificeringen score-baserede behandling sandsynligheder blev afledt af en offentliggjort rapport for at vurdere lægens anbefalinger til behandling baseret på den genomiske klassificeringen test. For behandling beslutninger blev genomisk klassificeringen risikoscorer overvejes enten lav risiko eller høj-risiko baseret på en tærskel anslået risiko for fjernmetastaser på 6% på 5 år, i overensstemmelse med den observerede indflydelse af genomiske klassifikatør risiko score på Urologer anbefalinger i DECIDE undersøgelse [15]. For følsomhedsanalyser, blev en række +/- 20% bruges til standard for pleje observation beslutninger om at evaluere unøjagtigheder i baseline skøn; en vifte af +/- 20% blev anvendt til score-baserede observation behandling sandsynligheder genomisk klassificeringen risiko at modellere effekterne af mere eller mindre aggressiv inkorporering af data genomiske risikofaktorer til klinisk praksis. * Standard for pleje terapi udnyttelsesgraden blev udvalgt empirisk baseret på en kombination af sagkyndig og udgivet rapporter om strålebehandling udnyttelse efter radikal prostatektomi [10,11, 35-37]. . GC = genomisk klassificeringen

doi: 10,1371 /journal.pone.0116866.s007

(DOCX)

S3 Table. Følsomhed analyseresultater for Mayo Clinic Kohorte når varierende behandling anbefaling aggressivitet

GC = genomisk klassificeringen

doi:.. 10,1371 /journal.pone.0116866.s008

(DOCX)

REFERENCER

1. Garraway LA, Verweij J, Ballman KV (2013) Præcision onkologi: et overblik. J Clin Oncol 31: 1803-1805. doi: 10,1200 /JCO.2013.49.4799. PMID: 23589545

Vis artikel

PubMed /NCBI

Google Scholar

to. Garraway LA (2013) Genomics-drevne onkologi: rammer for en spirende paradigme. J Clin Oncol 31: 1806-1814. doi: 10,1200 /JCO.2012.46.8934. PMID: 23589557

Vis artikel

PubMed /NCBI

Google Scholar

3. Simonds NI, Khoury MJ, Schully SD, Armstrong K, Cohn WF, et al. (2013) Sammenlignende effektivitet forskning i kræft genomforskning og præcision medicin: strømme landskab og fremtidsudsigter J Natl Cancer Inst 105: 929-936. doi: 10,1093 /JNCI /djt108. PMID: 23661804

Vis artikel

PubMed /NCBI

Google Scholar

fire. Goddard KAB, Knaus WA, Whitlock E, Lyman GH, Feigelson HS, et al.