PLoS ONE: Evaluering Predictive Farmakogenetisk underskrifter bivirkninger i kolorektal cancer patienter behandlet med Fluoropyrimidiner

Abstrakte

Den potentielle kliniske anvendelighed af genetiske markører i forbindelse med respons på fluoropyrimidin behandling i kolorektal kræftpatienter stadig kontroversielt trods omfattende undersøgelse. Vores mål var at teste den kliniske gyldighed både nye og tidligere identificerede markører af utilsigtede hændelser i en bred klinisk miljø. Vi har gennemført et observationsstudie farmakogenetisk undersøgelse af tidlige bivirkninger i en kohorteundersøgelse af 254 patienter med tarmkræft behandlet med 5-fluorouracil eller capecitabin. Seksten varianter af ni centrale folat (farmakodynamisk) og narkotika metaboliserende (farmakokinetiske) enzymer er blevet analyseret som individuelle markører og /eller underskrift af markører. Vi fandt en signifikant sammenhæng mellem

TYMP

S471L (rs11479) og tidlig dosisændringer og /eller alvorlige bivirkninger (justeret OR = 2,02 [1,03; 4,00], p = 0,042, justeret OR = 2,70 [1,23; 5,92 ], p = 0,01 respektivt). Der var også en signifikant sammenhæng mellem disse fænotyper og en underskrift af

DPYD

mutationer (Justeret OR = 3,96 [1,17; 13,33], p = 0,03, justeret OR = 6,76 [1,99; 22,96], p = 0,002 henholdsvis ). Vi har ikke identificere signifikante sammenhænge mellem de enkelte kandidat farmakodynamiske markører og toksicitet. Hvis en prædiktiv test for tidlige bivirkninger analyserede

TYMP

og

DPYD

varianter som en signatur, vil følsomheden være 45,5%, med en positiv prædiktiv værdi på blot 33,9% og dermed dårlig klinisk gyldighed. De fleste undersøgelser til dato har været under-drevne til at overveje flere farmakokinetisk og farmakodynamisk varianter samtidig, men denne og lignende individualiserede datasæt kunne samles i meta-analyser at afklare tvivlsspørgsmål om den potentielle kliniske anvendelighed af disse markører.

Henvisning : Jennings BA, Loke YK, Skinner J, Keane M, Chu GS, Turner R, et al. (2013) Evaluering Forudsigelig Farmakogenetisk underskrifter bivirkninger i kolorektal cancer patienter behandlet med Fluoropyrimidiner. PLoS ONE 8 (10): e78053. doi: 10,1371 /journal.pone.0078053

Redaktør: Andreas-Claudius Hoffmann, vesttyske Cancer Center, Tyskland

Modtaget: Juni 15, 2013; Accepteret: 9. september 2013; Udgivet: 22 oktober, 2013