PLoS ONE: ADH1B Arg47His Polymorfi er forbundet med spiserøret kræft Risiko i High-Incidens asiatisk Befolkning: Beviser fra en Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund og mål

Forekomsten af ​​esophageal planocellulært karcinom (ESCC) er udbredt i asiatiske befolkningsgrupper, især i dem fra “asiatiske kræft i spiserøret bælte” langs Silkevejen og dem fra Østasien (inklusive Japan). Silk Road og østlige Asien populationsgenetik er relevante for den gamle befolkning migration fra det centrale Kina.

Arg47His

(rs1229984) polymorfi af

ADH1B

er den højeste i østasiater, og gamle vandringer langs Silkevejen blev anset for at være bidragsevne til en hyppig

ADH1B * 47His

allel i Central asiater. Denne polymorfisme blev identificeret som ansvarlige for modtagelighed i første store genom-dækkende forening undersøgelse af ESCC og der er forklaret af sin modulation af alkohol oxidation kapacitet. At undersøge sammenslutning af

ADH1B Arg47His

med ESCC i asiatiske befolkninger under en fælles afstamning scenario modtagelighed loci, vi kombineret alle tilgængelige undersøgelser i en meta-analyse.

Metoder

En datasæt bestående af 4.220 sager og 8.946 kontroller fra tolv studier af asiatiske befolkninger blev analyseret for

ADH1B Arg47His

association med ESCC og dens samspil med alkoholindtagelse og

ALDH2 Glu504Lys

. Heterogenitet blandt undersøgelser og deres publikationsbias blev også testet.

Resultater

ADH1B * 47Arg

allel viste sig at være associeret til øget risiko for ESCC, med odds ratio (OR) er 1,62 (95% CI: 1,49-1,76) og 3,86 (2,96-5,03) for

Hans /Arg

og

Arg /Arg

genotyper hhv. Sammenlignet med Hans /Hans genotype af ikke-drikkende,

Arg /Arg

genotype kan interagere med alkoholindtagelse og i høj grad øger risikoen for ESCC (OR = 20,69, 95% CI: 5,09-84,13). Statistiske tests viste også gen-gen-interaktion af

ADH1B Arg +

med

ALDH2 Lys +

kan bringe mere risiko for ESCC (OR = 13,46, 95% CI: 2,32-78,07).

Konklusion

afsløret af denne meta-analyse,

ADH1B * 47Arg

som en fælles forfædres allel markant kan øge risikoen for ESCC i asiater, især når kombineret med alkoholindtagelse eller

ALDH2 * 504Lys

allel

Henvisning:. Zhang G, Mai R, Huang B (2010) ADH1B Arg47His Polymorfi er forbundet med spiserøret kræft Risiko i High-Incidens asiatisk Befolkning: Beviser fra en meta-analyse . PLoS ONE 5 (10): e13679. doi: 10,1371 /journal.pone.0013679

Redaktør: Janine Santos, University of Medicine og Dentistry of New Jersey, USA

Modtaget: Juli 5, 2010; Accepteret: 3 oktober 2010; Udgivet: 27 oktober 2010

Copyright: © 2010 Zhang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne forskning blev finansieret af tilskud No.30901726 fra The Natural Science Foundation of China. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

esophageal carcinom (EF) er rangeret som den ottende mest almindelige malignitet og den syvende hyppigste årsag til kræft død på verdensplan, og blandt EF esophageal pladecellekræft (ESCC) er en fremherskende histologisk type. Den epidemiologi ESCC er karakteriseret ved bemærkelsesværdig differentiering i forekomsten mod geografisk fordeling og etnisk baggrund. Det er kendt, at de asiatiske lande, især Kina, Iran og Japan, har de højeste forekomster af ESCC over hele verden. Sådanne højeste forekomster er noteret som den berømte “asiatiske kræft i spiserøret bælte”, der spænder fra de kaukasiske bjerge, hele det nordlige Iran, og gennem hele vejen til det nordlige Kina [1]. Denne “Asiatiske kræft i spiserøret bælte” strækker sig langs den gamle Silk Road, som blev etableret af Han-dynastiet i Kina til kontakt med Centralasien omkring 2000 år siden. Undersøgelser har vist, at der findes en omfattende genetisk blanding i populationer langs Silkevejen region [2]. En anden høj forekomst område for ESCC er Japan og Korea i Østasien, hvor befolkningerne er blevet undersøgt for at være genetisk tæt på de gamle befolkninger i nord-centrale Kina [3]. I Kina, Taihang Mountain regionen i nord-centrale Kina har den højeste forekomst af ESCC. Aner til de Chaoshan Han kinesere migreret fra denne region til deres nuværende levesteder omkring 2000 år siden [4], og nu Chaoshan er vist at være en anden høj forekomst område for ESCC. Historiske optegnelser omkring 2.000 år siden har bemærket flere unikke epidemiologiske funktioner i EF, og det blev beskrevet i teksten til Yi-Guan som “almindeligt ses i ældre og sjældent udvikle i unge” og benævnt “Ye Ge”, hvilket betyder, dysfagi og opstød.

metabolisme alkohol har to trin og involverer alkohol dehydrogenase-1B (

ADH1B

) og aldehyd dehydrogenase-2 (

ALDH2

), to gener af enzymatisk oxidation. Ved indtagelse af alkoholiske drikkevarer, er ethanol først katalytisk oxideres til acetaldehyd, primært gennem

ADH1B

. Acetaldehyd efterfølgende metaboliseres til uskadeligt acetat, hovedsagelig af

ALDH2

. En polymorfi i codon 47 i exon 3 i

ADH1B

gen, hvilket resulterer i en aminosyre overgang fra arginin (

Arg

) til histidin (

Hans

), bringer super -Active metabolisme af ethanol. Om en 40-gange maksimal hastighed er blevet identificeret til hurtig

Hans /Hans

genotype af

ADH1B

i forhold til den mindre aktive

Arg /Arg

form [5], [6]. Global fordeling af frekvensen for

ADH1B * 47His

allel viser en klar øst-til-vest tilbagegang, hvor specielt det er dominerende i øst /vest Asien, moderat i sydøst Asien og sjældne i andre kontinenter [7], [8], [9], [10]. En sådan fordeling mønster blev anset for at være relateret til valget af

Arg47His

polymorfi af

ADH1B

, som var langs fremkomsten og udvidelse af ris domesticering i Østasien [11].

som for

ALDH2

, en polymorfi som følge af substitution af glutamat (

Glu

) ved lysin (

Lys

) ved rest 504 (også anerkendt som

Glu487Lys

) gør den nye sekvens indkode en katalytisk inaktiv underenhed, hvis respektive

ALDH2 Glu /Lys

genotype har kun 6,25% effektiviteten af ​​den normale

ALDH2 Glu

protein [12] .

ALDH2 * 504Lys

allel er væsentlige fraværende i hele verden undtagen i Østasien og har sin højeste frekvens i Kina [13]. Derfor er alkohol rødmen reaktion kaldes asiatiske Glow, hvor

ALDH2 * 504Lys

allelen fungerer som en biomarkør [14] Eksistensen af ​​denne mutant allel i Østasien blev betragtet som resultatet af Han-kinesere ‘befolkning og migration i regionen [13].

Forskellige undersøgelser fokuseret på

ADH1B

polymorfier og dens forhold til risikoen for ESCC i asiatiske høj forekomst befolkninger [15], [16], [17 ], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]. En signifikant øget risiko blev fundet for

ADH1B * 47Arg

når det kombineres med moderat eller stort alkoholforbrug. For eksempel,

ADH1B Arg /Arg

blev fundet i forbindelse med 1.2 og 74 gange forøget risiko i ikke-drikkende og drikker henholdsvis i forhold til ikke-drikkende med

ADH1B Hans /Hans

genotype [19]. En meta-analyse af 7 undersøgelser af asiater (kinesisk, japansk, og Thailand) afslørede

ALDH2 * 504Lys

allel kan bringe mere risiko for ESCC modtagelighed [27]. Nogle af disse undersøgelser vurderede også virkningen af ​​gen-gen samspil mellem

ADH1B Arg47His

ALDH2 Glu504Lys

polymorfier på ESCC risiko [22].

Sample size spørgsmål er altid svært at helt overvundet af årsager som budgetter og prøveudtagning chancer, som ofte gør konklusionerne af nogle undersøgelser ikke reproducerbare i de andre. På jagt efter en bedre præcision under en bredere scenario, vi her foretaget en metaanalyse baseret på adspurgte støtteberettigede studier for at undersøge sammenhængen mellem

ADH1B Arg47His

polymorfi og ESCC risiko i high-forekomst asiatiske befolkninger.

Materialer og metoder

Valg af støtteberettigede undersøgelser

Kandidat studier blev identificeret ved at søge på PubMed og MEDLINE for relevante artikler på engelsk. De seneste søgninger blev udført den 21. Jun, blev 2010. Følgende udtryk i fællesskab brugt til søgning: “kræft i spiserøret” eller “kræft i spiserøret” og “

ADH2

” eller “aldehyd dehydrogenase” eller “

ADH1B

“eller” polymorfi “. Søgeresultater blev filtreret til kun at omfatte undersøgelser med emner af asiatiske befolkninger. Den berettiget til vores meta-analyse blev derefter alle populationsbaserede case-kontrol studier rapporterer sammenhæng mellem

ADH1B Arg47His

varianter og ESCC. Oversigtsartikler, case-only artikler, esophageal adenocarcinom case-kontrol og gentagne litteratur blev udelukket. En søgning af citeret reference hentede artikler blev også udført for at reducere eventuel skævhed dækning grundet kun søge de to databaser. I alt 12 studier undersøger foreningen af ​​

ADH1B Arg47His

polymorfi blev fundet, hvoraf 3 artikler analyseret samspillet mellem

ADH1B

og

ALDH2

gener.

Dataudtræk

følgende oplysninger blev ekstraheret fra hvert støtteberettiget undersøgelse:. forfatter, udgivelsesår, oprindelsesland, karakteristika af kræfttilfælde og kontroller, og genotypisk oplysninger

Meta -analyse

En χ2 test blev udført for at undersøge Hardy-Weinberg ligevægt når genotypiske data var til rådighed. Risikoen for ESCC tilføjet af

ADH1B Arg47His

variant blev estimeret for hver undersøgelse og metadata samt via odds ratio (OR) ved hjælp af omfattende Meta-analyse software version 2.0. Konkret risikoen for variant genotyper (

Arg /Arg + Arg /Hans

) i modsætning til den for Hans /Hans genotype blev først vurderet. Så den yderste periferi af

Arg /Arg

versus

Hans /Hans

blev beregnet. Mellem-undersøgelse heterogenitet blev estimeret ved anvendelse af Cochran Q, en χ2-typen statistik. Heterogenitet blev betragtet som statistisk signifikant, når P 0,05. Punkt skøn og intervaller 95% sikkerhedsgrænser (CI) blev beregnet under både den tilfældige effekt og fixed effect modeller. Hvis heterogenitet eksisterede, blev punkt estimater og 95% CIs estimeres ved anvendelse af tilfældige effekt model, ellers den faste effekt modellen blev anvendt. Følsomhed analyse blev udført ved at udelade en individuel undersøgelse hver gang for at finde potentielle outliers til poolede OR. Til analyse af gen-gen-interaktion mellem

ADH1B Arg47His

ALDH2 * 504Lys

,

Hans /Hans

Glu /Glu

blev betragtet referencen genotype. For gen-miljø interaktion, blev individer af

Hans /Hans

genotype med ikke-drinker etiket sat som reference- fag. For hver kategori af alkoholindtagelse, er der ingen fælles standard for klassificering, så vi kun valgt den tunge alkohol drikke som analysen kategori. Offentliggørelse skævhed blev vurderet ved hjælp af tragt plots og Eggers test.

Resultater

Støtteberettigede studier og meta-analyse databaser

Tabel 1 tabulerede egenskaber ved de alle undersøgelser i denne meta -analyse. Tolv undersøgelser offentliggjort i 1997 frem til 2010 var om forholdet mellem de

ADH1B Arg47His

polymorfi og ESCC risici. Ud fra disse undersøgelser blev et datasæt med 4.220 sager og 8.946 kontroller (tabel 1) etableret. Seks studier (1.332 sager /2.384 kontroller) blev udført i Kina. Yderligere fem (2145 tilfælde /5.191 kontroller) blev udført i Japan. Den sidste undersøgelse vedrørende ESCC var fra Iran, som har 743 tilfælde og 1.371 kontroller. Den genotype fordeling i kontrolgruppen i hvert studie ikke fravige HWE med P. 0,05 (data ikke vist)

Heterogenitet resultere

For at bestemme mængden af ​​heterogenitet, der eksisterede blandt de 12 undersøgelser, gjorde vi en Cochran Q test. Ingen heterogenitet blev fundet (p = 0,46; Q = 10.81 den 11. df) i analysen for

Arg /Arg

+

Arg /Hans

vs.

Hans /Hans

genotype, så vi valgte den faste effekt model over den tilfældige-effekt model. Men testresultater angivet, at analyserne i

Arg /Arg

vs.

Hans /Hans

genotype i forskellige studier var heterogene (p 0,05; Q = 34,62 den 11. df). Derfor for denne del af sammenligning random-effekt model blev valgt.

Offentliggørelse skævhed

Tragt plot og Egger test blev udført for at vurdere publikationsbias. Formen af ​​tragten plot (figur S1) indikerede ikke nogen indlysende tegn på asymmetri. Desuden blev ingen signifikant publikationsbias fundet i resultaterne af Egger test: p er 0,09 for

Arg /Arg

+

Arg /Hans

vs.

Hans /Hans

0,52 for

Arg /Arg

vs.

Hans /Hans

hhv.

Meta-analyseresultater

vist i figur S2 og S3 er kernen resultaterne af denne meta-analyse. Når homozygote (

Arg /Arg

), og alle Arg luftfartsselskaber (

Arg /Arg

+

Arg /Hans

) blev sammenlignet med homozygoter af Hans /His, signifikant forskelle blev fundet mellem de grupper af sager og kontroller. De samlede yderste periferi for alle de 12 studier var 1,62 (95% CI: 1,49-1,76, s 0,001) for den faste model og 3,86 (95% CI: 2,96-5,03, s 0,001) for den tilfældige model hhv.

Følsomhedsanalyser

Indflydelse af hver undersøgelse om samlet eller blev undersøgt ved at gentage metaanalyse med en undersøgelse udelukkes på hver gang. Resultater (data ikke vist) viser, at der er nogen væsentlig ændring af poolede OR, og dermed indikerer robustheden af ​​vores fund.

Gene-miljø interaktion

I tabel 2 virkningen af kombinerede genotyper på ESCC risiko stratificeret ved alkoholindtagelse præsenteres som yderste periferi og 95% CI. Sammenlignet med ikke-drikkende, der bar den

ADH1B Hans /Hans

genotype, drikker med

ADH1B Arg /Arg

eller

Arg /Hans

genotype kan opleve øget ESCC risiko ved 20,69 og 6,97 gange. Kombineret resultat af

Arg /Hans

+

Arg /Arg

vs.

Hans /Hans

tyder på, at der er en signifikant sammenhæng med genotypen med ESCC risiko i drikkende (OR : 7,34, 95% CI:. 2,10-25,71)

det næste skridt var at få mere præcise estimater for den kombinerede risiko for

ADH1B Arg /Arg

genotype og alkoholindtagelse. Det blev rapporteret, at drikke status var relateret til risikoen for ESCC, hvilket også blev bekræftet i vore ovennævnte resultater. Da standarderne for kategorisering alkoholindtagelse status varierede i litteratur [18], [19], [21], [22], valgte vi den kategori af storforbrugere med

ADH1B Arg /Arg

genotype fra hver af litteraturen som tilfældet gruppen, og der er ikke-drikkende med

ADH1B

Hans /Hans genotype som referencegruppe. En sådan sammenligning afslører tunge-drikkende med

ADH1B Arg /Arg

genotype havde en 70.12-dobling (95% CI: 40,60 til 121,10). Af risiko for ESCC (figur S4)

Gene-gen interaktion

tabel 3 viser resultatet af interaktion analyse af

ADH1B

og

ALDH2

på ESCC risiko. Sammenlignet med de emner, der har

ADH1B Hans /Hans

ALDH2 Glu /Glu

, yderste periferi for dem med

ALDH2 Glu /Glu

ADH1B

Arg + ,

ALDH2

Lys + og

ADH1B Hans /Hans

, og

ALDH2 Lys +

ADH1B Arg +

var 3,66-13,46. Den mest signifikant øget risiko for ESCC risiko (OR: 13,46; 95% CI: 2,32-78,07, s 0,001). Blev bemærket hos personer med

ADH1B Arg +

ALDH2 Lys +

diskussion

En fælles ancestralness og homogenitet ESCC modtagelighed locus i asiatiske befolkning

Nogle alleler, der øger risikoen for komplekse sygdomme som kræft, er fædrene [28]. Både historiske optegnelser over migration og genetiske fingeraftryk af østasiater og gamle befolkning i det centrale Kina foreslog der var nogle fælles ophav i populationer langs “asiatiske kræft i spiserøret bælte”.

ADH1B * 47His

allel er meget udbredt i asiatiske befolkningsgrupper, især i nordøst asiater (dvs., kinesisk, japansk, og koreanerne). Det blev foreslået at

ADH1B * 47His

allel kan tjene bedre som en nedarvet markør for forståelse udvidelser og vandringer af gamle Central Kina befolkninger, og er relateret til sygdom modtagelighed og naturlig udvælgelse samt [29]. Bortset fra i Østasien, en høj frekvens af

ADH1B * 47His

allel findes også i West asiatiske lande som Iran og Tyrkiet, hvor høj forekomst regioner ESCC eksisterer, også [9]. Sådan en verdensomspændende dobbelt-peak mønster af frekvens fordeling af

ADH1B * 47His

allel blev fremført at være resultatet af uafhængige stigning i den afledte allel i både vestlige og østlige Asien efter mennesker havde spredt over Eurasien [9] . Baseret på disse fakta og resultater, foreslår vi, at

ADH1B * 47Arg

er en risikofaktor for ESCC i asiatiske befolkningsgrupper, der stammer fra de seneste fælles ancestralness af dem.

Over meta-analyse blev udført under et sådant scenario, og resultaterne gav ganske solide konklusioner over sammenslutningen af ​​

ADH1B * 47Arg

med øgede ESCC risici. De samlede yderste periferi for respons var 1,62 (95% CI: 1,49-1,76, P 0,001) og 3,86 (95% CI: 2,96-5,03, p 0,001) for

Arg /Arg

homozygotes og Arg luftfartsselskaber , henholdsvis. Analyse viste også nogen heterogenitet blev fundet blandt alle de tolv studier (Q = 9,59 på 10 df, p = 0,48), hvilket tyder på at der kan være flere collabrations i studier af høj forekomst asiater på vej til at finde andre fælles ancestral loci, der er ansvarlig for ætiologien af ​​ESCC.

Gene-miljø interaktion med alkoholindtagelse

Mange undersøgelser har bemærket, at den synergistiske samspil mellem

ADH1B

polymorfi og alkoholindtagelse kan eksistere i øget risiko af ESCC [18], [21], [22]. I denne meta-analyse, er ESCC risiko for personer med

ADH1B Arg /Hans

genotype og alkoholindtagelse steg med 6 gange. Således reduceres

ADH1B

enzymaktivitet og resulterede højere koncentration af alkohol kan være en meget vigtig risikofaktor for ESCC. Afholdenhed fra alkohol kan være den mest effektive løsning til

ADH1B * 47Arg

luftfartsselskaber til at reducere deres risici for at udvikle sig til ESCC.

Gene-gen interaktion af ADH1B Arg47His med ALDH2 Glu504Lys

de to gener,

ADH1B

og

ALDH2,

tidligere har været identificeret for modtagelighed i første genom-dækkende forening undersøgelse af ESCC [24]. Mange undersøgelser udforskede samspillet mellem

ADH1B Arg /Hans

og

ALDH2 * 504Lys

polymorfier [18], [19], [22]. I denne metaanalyse, højere ESCC risikogrupper er

ADH1B Arg +

ALDH2 Lys + Hotel (OR = 13,46, 95% CI: 2,32-78,07), hvilket indikerer en stærk vekselvirkning mellem dem. Derfor luftfartsselskaber har både

ADH1B Arg +

ALDH2 Lys +

bære langt højere risiko for ESCC.

Begrænsninger

Selvom vores primære resultat af denne meta-analyse er konstruktiv, stadig eksisterer nogle begrænsninger. Først manglede vi de genotype data fra befolkninger i Centralasien som Kazakhestan, Usbekistan og Turkamanistan og data fra Chaoshan kinesisk i Kina. For det andet, at kriterierne for at kategorisere drikker niveauer er forskellige på tværs af studierne. Og det sidste, OR værdi blev opnået uden korrektion i løbet af alder, køn eller andre miljømæssige faktorer. Justeringer end disse kovariater kan hjælpe bedre disect sammenhængen mellem

ADH1B Arg47His

modtagelighed ESCC.

Konklusion

Vores undersøgelse viste signifikant sammenhæng mellem den

ADH1B * 47Arg

allel og den øgede risiko for ESCC i høj forekomst asiatiske befolkninger. Sammen med alkoholindtagelse, især tunge alkoholindtagelse,

Arg /Arg

genotype kan i høj grad øge ESCC risiko. Denne effekt kan styrkes yderligere af genet-genet samspil mellem

ADH1B Arg47His

og

ALDH2 Glu504Lys

polymorfier. En meta-analyse af forening under et fælles ancestralness perspektiv fremlagde værdifulde spor med at klarlægge ætiologi puslespil af ESCC.

Støtte oplysninger

figur S1.

Tragt plot for offentliggørelse skævhed i alle undersøgelser af Omfattende Meta-analyse software. Log eller af ESCC afsættes mod standardafvigelsen for hver af de 12 undersøgelser på dette meta-analyse. Hvert punkt repræsenterer en separat undersøgelse for den angivne forening af Arg /Arg + Arg /His løbet Hans /Hans genotype

doi:. 10,1371 /journal.pone.0013679.s001

(1,31 MB TIF)

figur S2.

Forest plot af odds ratio og konfidensintervaller for sammenslutningen af ​​Arg /His + Arg /Arg løbet Hans /Hans genotype

doi:. 10,1371 /journal.pone.0013679.s002

(0,98 MB TIF )

Figur S3.

Forest plot af odds ratio og konfidensintervaller for sammenslutningen af ​​Arg /Arg løbet Hans /Hans genotype

doi:. 10,1371 /journal.pone.0013679.s003

(1,33 MB TIF)

Figur S4.

Forest plot af odds ratio og konfidensintervaller af samspillet mellem Arg /Arg genotype og tunge alkoholindtagelse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0013679.s004

(1,04 MB TIF)