PLoS ONE: Indflydelse af Body Mass Index på prognostiske værdi af Tumor ¹⁸F-FDG Optagelse i fase I Ikke-småcellet lungekræft

Abstrakt

Baggrund

Virkningen af ​​host energibalance status på resultatet af lungekræft er ikke fuldt udforsket. Det er også ukendt, hvis der er en potentiel modificerende effekt af body mass index (BMI) på tumorceller adfærd hos patienter med tidlige stadier ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). Vi har derfor undersøgt de interaktive effekter af tumor [

18F] -fluorodeoxyglucose (FDG) aviditet og BMI.

Metoder

Vi undersøgte 1.197 patienter med stadium I NSCLC, der gennemgik præoperativ FDG positron emission tomografi efterfulgt af helbredende resektion. Det primære effektmål var sygdomsfri overlevelse (DFS). En multivariable Cox proportionel risiko model blev brugt til at vurdere de potentielle uafhængige virkninger af de prognostiske variable. En stratificeret Cox regressionsanalyse blev også udført for at vurdere de potentielle modificerende virkninger af BMI på forholdet mellem tumor FDG optagelse og tålmodig overlevelse.

Resultater

Der var 145 tumor tilbagefald og 19 dødsfald i løbet af en median opfølgning på 30 måneder. Tumor-relaterede variabler, herunder tumor størrelse, maksimal standardiseret optagelse værdi (SUVmax), histologiske celletype, differentiering, lymphovascular invasion, og visceral pleural invasion, adskilte sig ikke væsentligt i henhold til BMI status. I multivariabel Cox regressionsanalyse, overvægtige eller fedme [hazard ratio (HR), 0,59; 95% CI, 0,43-0,81;

P

= 0,001] og tumor SUVmax (HR, 1,72; 95% CI, 1,43-2,07;

P

0,001) var signifikant associeret med DFS. Der var en signifikant modificerende effekt af BMI (

P

for interaktion 0,001 i multivariabel analyse). Høj tumor SUVmax blev mere stærkt forbundet med dårligere DFS i normalvægtige patienter (HR, 4,72; 95% CI, 2,77-8,06;

P

0,001) end i overvægtige eller fede patienter (HR, 2,61; 95 % CI, 1,58-4,31;

P

. 0,001)

konklusioner

Tumor FDG aviditet er en uafhængig indikator for DFS i patienter med tidlige fase NSCLC og dette prognostisk værdi blev styrket i normalvægtige patienter end hos overvægtige eller fede patienter. Disse resultater tyder på, at værten-tumor samspillet mellem vært energibalance status og tumor glukosemetabolismen spiller en vigtig rolle i resultatet af den tidlige fase NSCLC

Henvisning:. Hyun SH, Lee KH, Choi JY, Kim BT , Kim J., Zo JI, et al. (2015) Indflydelse af Body Mass Index på prognostiske værdi af Tumor ¹⁸F-FDG Optagelse i fase I ikke-småcellet lungekræft. PLoS ONE 10 (12): e0145020. doi: 10,1371 /journal.pone.0145020

Redaktør: Yves St-Pierre, INRS, CANADA

Modtaget: September 15, 2015; Accepteret: November 25, 2015; Udgivet: 18. december 2015

Copyright: © 2015 Hyun et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information fil

finansiering:. forfatterne modtaget nogen specifik finansiering til dette arbejde. Medforfattere Seung Hyup Hyun, Kyung-Han Lee, Joon Young Choi, Byung-Tae Kim, Jhingook Kim, Jae Ill Zo, Hojoong Kim, og O Jung Kwon er ansat af Samsung Medical Center, som er administrativt adskilt fra Samsung Corporation . Samsung Medical Center ydet støtte i form af lønninger til forfattere SHH, K-HL, JYC, B-TK, JK, Jiz, HK og OJK, men havde ikke nogen ekstra rolle i studie design, indsamling af data og analyse, beslutning at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet. De specifikke roller disse forfattere er formuleret i de “forfatter bidrag« afsnittet

modstridende interesser:. Medforfattere Seung Hyup Hyun, Kyung-Han Lee, Joon Young Choi, Byung-Tae Kim, Jhingook Kim, Jae Ill Zo, Hojoong Kim, og O Jung Kwon er ansat af Samsung Medical center, som er administrativt adskilt fra Samsung Corporation. Der er ingen patenter, produkter i udvikling eller markedsførte produkter til at erklære. Dette ændrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikker om datadeling og materialer.

Introduktion

Overvægt og fedme er alvorlige sundhedsproblemer med en stigende global udbredelse. Det bliver stadig mere tydeligt, at disse tilstande forøger risikoen for forskellige kræftformer, herunder pankreas, colon, bryst, endometrium, og spiserøret [1], og de er ofte forbundet med dårligere prognose når kræft opstår. Men overvægtige eller fedme ikke påvirker alle typer af kræft. I modsætning til de fleste andre typer af maligniteter var forekomsten af ​​ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) er lavere i overvægtige personer [2, 3]. Endvidere er overvægtige patienter med NSCLC rapporteret at have bedre overlevelse resultater i forhold til NSCLC patienter med normal vægt [4-7]. Denne ulogisk fænomen, benævnt fedme paradoks, understøtter den hypotese, at overskydende energi balance kan være beskyttende og forbundet med forbedret overlevelse for visse sygdomme. Med hensyn til dette fænomen, er der nye oplysninger tyder på, at tumorer i overvægtige patienter faktisk kan have mindre aggressive biologiske egenskaber. I en nylig undersøgelse foretaget af Hakimi og medarbejdere, blev nyrecellecancere i overvægtige patienter viste sig at have karakteristiske genekspressionsprofiler af tumor metabolisme, der kan give dem et overlevelsesfordel til [8] patienter. Foreningen af ​​fedme med bedre prognose i renalcellecarcinom blev også vist i en nylig metaanalyse [9].

[

18F] -Fluorodeoxyglucose (FDG) positronemissionstomografi /computertomografi (PET /CT) muliggør ikke-invasiv visualisering af de metaboliske karakteristika af tumorer i levende individer. Tumor FDG optagelse repræsenterer den øgede glykolytisk metabolisme af kræftceller og er bredt udnyttes til kræft påvisning og iscenesættelse hjælp PET /CT. I NSCLC, er høj tumor FDG optagelse forbundet med større tumor aggressivitet [10, 11] og dårlig patient resultat [12, 13]. I betragtning af den potentielle forhold mellem værten energibalancen med tumor cellemetabolisme [14, 15], er det af væsentlig klinisk relevans for at vurdere tumorcellen adfærd varierer mellem patienter med normal vægt og dem, der er overvægtige eller fede.

trods den relative rigdom af data om de gavnlige virkninger af overvægt /fedme og bivirkninger af tumor FDG aviditet hos patienter med NSCLC, ingen af ​​de tidligere undersøgelser undersøgt en potentiel modificerende virkning af værtens energibalance status på tumorcelle adfærd hos patienter med tidligt- stadium NSCLC. Vi har derfor undersøgt de interaktive effekter af tumor FDG aviditet og overvægt /fedme, målt som body mass index (BMI) hos patienter med tidlige fase NSCLC efter kurativ resektion.

Patienter og metoder

Study Befolkning

Denne undersøgelse blev godkendt af Samsung Medical center Institutional Review Board og skriftligt informeret samtykke blev frafaldes. Patientinformation blev anonymiseret og de-identificeret før analyse. Undersøgelsen kohorte bestod af alle patienter med nyligt diagnosticeret, patologisk bekræftet tidligt stadium NSCLC (fase I, TNM-7 lungekræft iscenesættelse systemet), der gennemgik præoperativ FDG PET /CT på vores institution fra 2008 til 2012. Patienterne skulle have undergået tumor resektion med helbredende hensigt og at have en negativ resektion margin. Patienter blev udelukket, hvis de havde modtaget neoadjuverende eller adjuverende terapi. I alt 1.197 patienter opfyldte alle inklusions- og omfattede undersøgelsen kohorte. Alle emner blev klinisk og radiologisk følges op i henhold til vores institution protokol. Alle patienter blev vurderet med brystet CT eller FDG PET /CT udføres på en vekslende grundlag hver sjette måned i to år efter operationen. Derefter blev patienterne gjort årlige besøg til klinikken for overvågning, og FDG PET /CT scanning blev udført, hvis klinisk indiceret.

Demografiske og kliniske karakteristika samt overlevelsesdata blev indhentet fra journaler og den institutionelle tumor registreringsdatabasen. Tumorhistologi, patologisk tumorstørrelse, og tumorinvasion status blev opnået fra kirurgiske patologi rapporter. BMI blev defineret som vægt divideret med kvadratet på højden målt på tidspunktet for PET /CT-billeddannelse. Ifølge kriterierne for asiatiske befolkninger, definitionerne af normal vægt, overvægt og fedme er BMI 23,0, 23,0-24,9, og ≥ 25,0 kg /m

2, henholdsvis [16]. I denne undersøgelse blev patienterne stratificeret i to BMI grupper, overvægt /fedme (høj BMI, ≥ 23,0 kg /m

2) og normal vægt. (Lav BMI, 23,0 kg /m

2)

FDG PET /CT Imaging

Patienter fastet i mindst 6 timer før PET /CT undersøgelse. Blodsukker blev målt og var forpligtet til at være mindre end 200 mg /dl. Hele kroppen PET og forøgede CT-billeder blev erhvervet med armene ned for patientens komfort ved hjælp af en PET /CT-scanner (Discovery STE, GE Healthcare, Waukesha, WI, USA) 60 min efter injektion FDG (5,0 MBq /kg). CT blev udført ved hjælp af en 16-slice spiralformet CT-scanner med 30-170 mAs tilpasset patientens kropsvægt ved 140 kVp med en dækbredde 3,75 mm. Denne scanning blev efterfulgt af en emission scanning fra låret til hovedet ved 2,5 min /ramme i tredimensional tilstand. PET billeder blev rekonstrueret ved hjælp af CT til dæmpning korrektion med en ordnet delmængde forventning maksimering algoritme (20 undergrupper og 2 gentagelser) og en voxel størrelse på 3,9 × 3,9 × 3,3 mm. For semikvantitativ analyse, maksimal standardiseret optagelse værdi (SUV) af FDG-optagelse blev målt ved manuelt at placere en sfærisk volumen af ​​interesse over primære tumor. To forskellige normaliserings- metoder blev anvendt til at måle tumor FDG-optagelse. SUVmax normaliseret til patientens kropsvægt (SUVbw) blev anvendt som en mere populær indeks, mens SUV normaliseret til kroppens overfladeareal (SUVbsa) blev anvendt som et indeks, der kan tegne sig for anden patient størrelse.

Statistiske analyser

Vores primære effektmål var sygdomsfri overlevelse (DFS), defineret som tiden mellem datoen for kirurgi og den første lokale eller fjernmetastaser af indekset lungekræft. Variabler til overlevelse analyser inkluderet alder ved diagnose, køn, rygning status (aldrig-ryger vs. stadigt ryger), histologiske celletype (ikke-planocellulært karcinom vs. planocellulært karcinom), tumor differentiering (godt eller moderat differentieret vs. dårligt differentieret), patologisk tumor størrelse, lymphovascular invasion, visceral pleural invasion, type resektion (lobectomy eller pneumonectomy vs. begrænset resektion mindre end lobectomy), BMI (overvægtige eller fedme vs. normal vægt), og primær tumor SUV.

Univariable Cox proportionel risiko modeller blev anvendt til at bestemme hazard ratio (timer) for udvalgte potentielle prognostiske faktorer. En multivariable Cox proportionel risiko model blev brugt til at vurdere de potentielle uafhængige virkninger af de prognostiske variable efter justering for kendte risikofaktorer. En stratificeret Cox regressionsanalyse blev også udført for at vurdere de potentielle modificerende virkninger af BMI. En interaktion blev vurderet ved at inkludere krydsproduktet af BMI og tumor SUV i en multivariabel Cox model, og Wald testen blev udført. Sammenslutninger af kliniske funktioner med BMI blev testet ved hjælp af Chi-square test (kategoriske variabler) eller to-stikprøve

t

-test (kontinuerlige variabler). Overlevelseskurver blev estimeret ved anvendelse af Kaplan-Meier-metoden, og forskellene mellem undergrupper blev sammenlignet under anvendelse af log-rank test. Patienterne blev stratificeret som høje og lave tumor SUV, der bruger en optimal cutoff baseret på maksimalt udvalgte rang statistikker [17]. Alle tests var to-sidet, og

P

-værdier mindre end 0,05 blev betragtet som signifikante.

Resultater

De karakteristiske træk ved vores kohorte af 1.197 patienter (708 mænd og 489 kvinder, gennemsnitsalder, 62 år, interval, 16-89 år) er opsummeret i tabel 1. Kliniske karakteristika og tumor-relaterede variabler blev også sammenlignet med emner kategoriseret efter BMI. Der var ingen signifikante forskelle mellem BMI grupper i alder, køn, rygning status, T scenen, tumorstørrelse, SUVbw, histologiske celletype, tumor differentiering, lymphovascular invasion, eller visceral pleural invasion. Der var en signifikant forskel i tumor SUVbsa mellem lave og høje BMI-grupper (tabel 1). Kaplan-Meier analyse af hele kohorten viste signifikant forbedret overlevelse hos patienter med højere BMI og lavere tumor SUV (figur 1)

NSCLC, ikke-småcellet lungekræft.; BMI, body mass index; SUVbw, maksimal standardiseret optagelse værdi normaliseret til kropsvægt; SUVbsa, maksimal standardiseret optagelse værdi normaliseret til kroppens overfladeareal.

Under en median opfølgning varighed på 30 måneder, skete alt 145 tumor tilbagefald (19,8%) og 19 patient dødsfald. I univariable overlevelse analyse, alder, tumor differentiering, patologisk tumorstørrelse, lymphovascular invasion, visceral pleural invasion, tumor SUVbw og overvægt /fedme var væsentlige prognostiske faktorer for DFS (tabel 2). I multivariabel Cox regressionsanalyse efter justering for alle potentielle prognostiske variable, lymphovascular invasion (HR, 2,34; 95% CI, 1,68-3,27;

P

0,001), visceral pleural invasion (HR, 2,25; 95% CI, 1,55-3,27;

P

0,001), overvægt /fedme (HR, 0,59; 95% CI, 0,43-0,81;

P

= 0,001), og tumor SUVbw (HR , 1,72; 95% CI, 1,43-2,07;

P

0,001) var signifikant associeret med DFS (tabel 2). Tumor SUVbsa var også en signifikant associeret med DFS (HR, 1,69; 95% CI, 1,40-2,04;

P

0,001; S1 tabel).

Vi undersøgte potentialet modificerende effekt af BMI på forholdet mellem tumor SUVbw og patient overlevelse (tabel 3). Der var en signifikant modificerende effekt af BMI (P for interaktion 0,001 i multivariabel analyse). Høj tumor SUVmax ( 5) blev mere stærkt forbundet med dårligere DFS i normalvægtige patienter (HR, 4,72; 95% CI, 2,77-8,06;

P

0,001) end i overvægtige eller fede patienter ( HR, 2,61; 95% CI, 1,58-4,31;

P

0,001). De differentielle effekter af tumor SUVbw og BMI status på DFS blev også observeret i Kaplan-Meier-analyser (fig 2 og 3)

NSCLC, ikke-småcellet lungekræft.; SUVbw, maksimal standardiseret optagelse værdi normaliseret til kropsvægt

NSCLC, ikke-småcellet lungekræft.; SUVbw, maksimal standardiseret optagelse værdi normaliseret til kropsvægt.

Diskussion

Hos patienter med stadie I NSCLC, der gennemgik helbredende resektion, fandt vi, at overvægtige eller fedme blev uafhængigt associeret med bedre DFS , hvorimod høj tumor FDG optagelse blev uafhængigt associeret med dårligere DFS. Vi fandt en mulig modificering effekt af BMI på forholdet mellem tumor SUV og patient overlevelse. Høj tumor SUV blev mere stærkt forbundet med dårligere DFS i normalvægtige patienter end hos overvægtige eller fede patienter.

Overvægt eller fedme er forbundet med mere negative i stedet for bedre resultater hos patienter med mange forskellige kræftformer [1, 18- 20]. Dette resultat er blevet forklaret af den øgede cirkulerende insulin og insulin-lignende vækstfaktor (IGF) niveauer, der fremmer kræft vækst hos overvægtige [21, 22]. Desuden overvægtige eller fedme resulterer i en højere grad af adipocyt-afledte leptin, som fremmer celleproliferation, og et lavere adiponectin, som kan have anti-proliferative virkninger. Andre mulige mekanismer omfatter virkningerne af fedtceller på tumorvækst-regulerende veje, low-level inflammation, der stimulerer tumorvækst, og ændrede immunresponser på grund af overvægt [23, 24]. På trods af disse forskellige måder, hvorpå overvægtige eller fedme kan have en negativ indflydelse på kræft overlevelse, vores overvægtige og fede patienter havde en signifikant overlevelse fordel. Flere undersøgelser har rapporteret et lignende omvendt forhold mellem BMI og lungekræft prognose [4-7]. Vores resultater udvider de gavnlige virkninger af overvægt eller fedme til patienter med tidlige fase NSCLC gennemgår kurativ resektion.

I vores resultater, tumorrelaterede variabler såsom tumorstørrelse, tumor SUV, histologiske celletype, tumor differentiering, lymphovascular invasion, og visceral pleural invasion var ikke signifikant forskellige i henhold til BMI status. Det er således uklart, hvorfor en normal energibalance status styrket sammenhængen mellem høj tumor glukosemetabolismen og patient resultat. En mulig forklaring er en vært-tumor interaktion mellem vært energibalance status og tumor glucosemetabolisme, som kan ændre tumorcelle adfærd. Det er fristende at postulere, at maligne celler med en højere glykolytisk sats i normalvægtige patienter er mere følsomme over for tumor fremme signaler eller er mere aggressive end i overvægtige eller fede patienter, som kunne udledes af molekylære forandringer som følge af værten energibalancen status. Men denne spekulation kræver yderligere undersøgelser for afklaring.

Ikke desto mindre, vores resultater har væsentlige kliniske implikationer. Først, de dokumenterer, at tumor FDG optagelse er en nyttig prognostisk indikator for tidlige fase NSCLC, foruden lymphovascular og visceral pleura invasion status. For det andet, normalvægtige patienter med højt tumor FDG optagelse har en høj risiko for tilbagefald efter kurativ resektion og kræver tættere opfølgning. Selvom adjuverende behandling for trin I NSCLC efter kurativ kirurgi med en negativ resektion margen ikke er generelt angivet, kan vores resultater bidrage til at identificere højrisiko patienter, der kunne drage fordel af adjuverende kemoterapi efter operationen [25, 26]. Endelig en bedre forståelse af, hvordan energibalance status og tumor glukosemetabolismen potentielt interagere giver indsigt nyttig til udvikling af nye metabolisme-målrettede strategier kræftbehandling.

Begrænsningerne af denne undersøgelse omfatter dens tilbagevirkende kraft og manglen på tumor biologi data såsom genmutation og udtryk samt laboratoriedata om serum IGF1, insulin, og adipocyt-afledt leptin niveauer. Vores patienter var alle asiater, der afviger i kropssammensætning og overvægt /fedme kriterier fra vestlige befolkninger. Ifølge kriterierne for asiatiske befolkninger, vi stratificeret patienterne i to BMI grupper, overvægtige eller fedme (BMI ≥ 23,0 kg /m

2) og normal vægt (BMI 23,0 kg /m

2) [16 ]. Vi kombinerede overvægtige og fede patienter i en enkelt gruppe, fordi der ikke var nogen forskel i overlevelse mellem overvægtige (BMI ≥ 25,0 kg /m

2) og overvægt (BMI 23.0-24.9 kg /m

2) patienter (

P

= 0,805). Antallet af patienter, der var undervægtige (BMI 18,5 kg /m

2) eller svært overvægtige (BMI ≥ 30 kg /m

2) var for lille til separat analyse af yderligere kategorier. Derfor er forsigtighed påkrævet ved anvendelsen vores resultater til andre etniske grupper. Desuden simpel måling af FDG optagelse ved anvendelse SUV har flere begrænsninger i forhold til mere sofistikerede kvantitative teknikker, herunder følsomhed over for indflydelse af forskellige faktorer. Normalisering metoder kan også påvirke estimater af FDG optagelse. For eksempel kan normalisering til legemsvægt føre til undervurdering af FDG-optagelse i normalvægtige patienter og overvurdering i overvægtige eller fede patienter. I vores undersøgelse befolkning, vi observerede lignende prognostiske værdier for SUVbw og SUVbsa. Dog skal det bemærkes, at normalisering til kroppens overfladeareal kan være et bedre valg under visse omstændigheder [27]

Konklusioner

Tumor FDG aviditet er en uafhængig indikator for komplikationer hos patienter med tidlig -stage NSCLC, og dette prognostisk værdi blev styrket i normalvægtige patienter end hos overvægtige eller fede patienter. Disse resultater tyder på, at host-tumor interaktioner mellem vært energibalance status og tumor glukosemetabolismen spiller en vigtig rolle i resultatet af den tidlige fase NSCLC. Yderligere undersøgelse er nødvendig for bedre at forstå den underliggende mekanisme.

Støtte Information

S1 Table. Sygdomsfri overlevelse i Multivariable Analyser af Stage I NSCLC patienter (n = 1197)

NSCLC, ikke-småcellet lungekræft; HR, hazard ratio; CI, konfidensinterval; SUVbsa, maksimal standardiseret optagelse værdi normaliseret til kroppens overfladeareal

doi: 10,1371 /journal.pone.0145020.s001

(DOCX)