PLoS ONE: Systematiske analyser af de cytotoksiske virkninger af forbindelse 11a, en formodet syntetisk agonist af Lysmodtageren-Specific Nuclear Receptor (PNR), i kræftceller

Abstrakt

Lysmodtageren celle-specifik receptor (PNR /NR2E3) er en forældreløs nukleare receptor, der spiller en afgørende rolle i retinal udvikling og fotoreceptor vedligeholdelse. De sygdomsforårsagende mutationer i PNR har en pleiotropisk virkning der resulterer i varierende retinale sygdomme. For nylig PNR har været impliceret i kontrollen af ​​cellulære funktioner i cancerceller. PNR blev rapporteret at være en roman regulator af ERa udtryk i brystkræftceller, og høj PNR udtryk korrelerer med gunstigt respons på tamoxifen behandling. Desuden blev PNR vist at forøge p53 stabilitet i HeLa-celler, hvilket antyder, at PNR kan være et terapeutisk mål i denne og andre kræftformer, der bevarer et vildtype p53-gen. For at lette yderligere forståelse af PNR funktioner i cancer, vi kendetegnet Forbindelse 11a, en syntetisk, formodet PNR agonist i flere cellebaserede assays. Interessant, viste vi, at 11a undladt at aktivere PNR og dets cytotoksicitet var uafhængig af PNR udtryk, med undtagelse af PNR som mægler for 11a cytotoksicitet. Systematiske analyser af de cytotoksiske virkninger af 11a i NCI-60 cellelinier afslørede en stærk positiv korrelation af cytotoksicitet med p53 status, dvs. p53 vildtype cellelinjer var betydeligt mere følsomme over for 11a end p53 muteret eller null cellelinier. Endvidere hjælp HCT116 p53 + /+ og p53 – /- isogene cellelinier vi afslørede, at mekanismen af ​​11a-induceret cytotoksicitet sket gennem G

1 /S-fase cellecyklusstop snarere end apoptose. Afslutningsvis vi observeret en korrelation af 11a følsomhed med p53 status, men ikke med PNR udtryk, hvilket tyder på, at tumorer, der udtrykker vildtype p53 kunne være lydhøre over for dette stof

Henvisning:. Zhao Z, Wang L, Wen Z, Ayaz-Guner S, Wang Y, Ahlquist P, et al. (2013) Systematiske analyser af de cytotoksiske virkninger af forbindelse 11a, en formodet syntetisk agonist af Lysmodtageren-Specific Nuclear Receptor (PNR), i kræftceller. PLoS ONE 8 (9): e75198. doi: 10,1371 /journal.pone.0075198

Redaktør: Eric Xu, Van Andel Research Institute, USA

Modtaget: Maj 14, 2013; Accepteret: August 11, 2013; Udgivet: 16 september, 2013