PLoS ONE: Livmoderhalskræft histologi, Iscenesættelse og overlevelse før og efter gennemførelsen af ​​organiseret screening for livmoderhalskræft programmet i Polen

Abstrakt

En populationsbaseret organiseret livmoderhalskræft screeningsprogram (OCCSP) blev indført i Polen i 2006. I denne undersøgelse har vi til formål at analysere, om udvalgte parametre relateret til invasiv livmoderhalskræft (ICC) af patienterne diagnosticeret i to fjerntliggende gynækologiske onkologiske centre skiftet efter første screeningsrunde af programmet kører mellem 2006-2008. Vi har kørt en retrospektiv tværgående analyse af 189 kvinder diagnosticeret med ICC mellem 2002-2005 (umiddelbart før indførelsen af ​​programmet) og 165 patienter diagnosticeret mellem 2009-2012 (lige efter den første screeningsrunde af programmet), og sammenlignet deres alder på diagnosetidspunktet, histologi etape af tumorer og samlet overlevelse (OS). Gennemsnitsalderen for patienter diagnosticeret i årene 2002-2005 og 2009-2012 var 52,1 og 52,6 år henholdsvis. Planocellulært karcinom udgjorde 90,5% og 86,1% af tumorer diagnosticeret i årene 2002-2005 og 2009-2012 henholdsvis og resten af ​​tumorer havde kirtel og andre histologier. 74.5% og 61,0% af kvinder diagnosticeret i årene 2002-2005 og 2009-2012 havde henholdsvis tidlig ICC (FIGO-International Federation of Gynækologi og obstetrik stadier I-IIA) og resten havde fremskreden sygdom (FIGO IIB-IV). Vi har bemærket, ingen signifikante forskelle i gennemsnitsalderen for patienter, histologi af tumorer og OS af patienter med ICC diagnosticeret før og efter den første screeningsrunde af OCSSP i Polen. Fremskredne stadier af ICC blev mere almindeligt diagnosticeret efter indførelsen af ​​OCSSP. Ændringer kun i nogle kliniske parametre hos patienter med ICC blev bemærket før og efter den første screeningsrunde af OCSSP i Polen, men OS af patienterne forblev den samme

Henvisning:. Nowakowski A, Cybulski M, Buda I, Janosz I , Olszak-Wasik K, Bodzek P, et al. (2016) livmoderhalskræft Histologi, Iscenesættelse og overlevelse før og efter gennemførelsen af ​​organiseret screening for livmoderhalskræft programmet i Polen. PLoS ONE 11 (5): e0155849. doi: 10,1371 /journal.pone.0155849

Redaktør: Marcia Edilaine Lopes Consolaro, State University of Maringá /Universidade Estadual de Maringá, BRASILIEN

Modtaget: 10. februar, 2016 Accepteret: 5 maj 2016; Udgivet: May 19, 2016

Copyright: © 2016 Nowakowski et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Enkelte patienter ‘data vises ikke, eftersom de ikke kan gøres offentligt tilgængelige for at beskytte patientens privatliv. Anonymiserede data præsenteres i en kollektiv måde og den fulde sæt detaljerede anonymiserede patienternes data er tilgængelig fra forfattere efter anmodning

Finansiering:.. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

Konkurrerende interesser: forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Cytologi-baserede livmoderhalskræft screening har et potentiale til at reducere både forekomsten af ​​og dødeligheden fra invasiv livmoderhalskræft (ICC) [. ,,,0],1]. Meget seneste data bekræfter, at effektive livmoderhalskræft screeningsprogrammer reducerer forekomsten af ​​pladecellekræft (SCC), men ikke adenocarcinom (ADC) af livmoderhalsen [2]. Desuden er kvinder, der deltager i screening diagnosticeret på tidligere stadier af invasiv sygdom [3]. Som et resultat, indførelse af befolkningsbaserede screeningsprogrammer i de nordiske lande aktiveret udvidet overlevelse af patienter med ICC [4].

Ifølge EUCAN data for 2012 [5] Polen rangerer 17. og 11. højeste i Europa henholdsvis for ICC forekomst og dødelighed med Age Standardiseret forekomst og dødelighed af 15,3 og 7,4 /100 000. Dette svarer til 3513 nye tilfælde og 1858 dødsfald i forbindelse med ICC årligt [5]. 1-års, er prævalensen 3-års og 5-års anslås til: 2971, 7497, 10846 sager hhv. ICC var den mest almindelige kræftform i polske kvinder i 1960-erne, men både ICC forekomst og dødelighed har været støt faldende siden da med nogen åbenlyse ændringer i dynamikken i udviklingen i det seneste årti [6]. ICC udgjorde 3,72% af alle kræfttilfælde diagnosticeret i polske kvinder og var ansvarlig for 3,98% af alle kræftrelaterede dødsfald i 2013 [7].

Organiseret livmoderhalskræft screeningsprogram (OCCSP) i Polen blev indført i 2006, og inden år 2006-2008 alle berettigede kvinder i alderen 25-59 år modtaget en skriftlig invitation til at gennemgå en Pap-test inden for den første screeningsrunde af programmet. Programmet blev implementeret i hele landet i 2006 med fuld adgang til gratis-of-charge udstrygninger i hver gynækologisk klinik besidder en kontrakt med National Health Fund. Komplet dataregistrering i en central elektronisk database begyndte fra 1

st januar 2007. Gennem hele forløbet dækningsgraden af ​​den organiserede screening svinget mellem 21,3% og 26,8% [6]. Vi har for nylig beskrevet forløbet af programmet i detaljer, og foreslog, at det har haft nogen tydelig effekt på kort sigt incidens og dødelighed tendenser af livmoderhalskræft i Polen [6]. Dette kan være relateret til lav dækning af OCCSP og kun delvis vedhæftning af programmet til europæiske retningslinjer. Men på trods af stabil og lav dækning af registrerede Invitational celleprøve i OCCSP, spørgeskemabaserede data tyder på, at deltagelse i screening for livmoderhalskræft (enten organiseret eller opportunistisk) steg markant mellem 2004 og 2011 [8,9]. Det kan afspejle øget bevidsthed i relation til indførelsen af ​​OCCSP, ledsagende sociale kampagner og uddannelse af kvinder, der gennemgår Pap test, men uden for den organiserede program i den såkaldte opportunistisk screening [10].

For yderligere at undersøge om implementering organiserede livmoderhalskræft screeningsprogram i Polen havde en generel effekt på livmoderhalskræft i vores land, har vi analyseret histologi, iscenesættelse og overlevelse af patienter diagnosticeret med ICC før introduktion og efter en fuld runde af OCCSP.

Materiale og Metoder

design af undersøgelsen

Vi har udført en retrospektiv tværsnitsundersøgelse af patienter med ICC diagnosticeres og behandles på to fjerntliggende gynækologiske onkologiske centre i Polen: Institut for Gynækologi og Oncologic Gynækologi, Militær Institute of Medicine i Warszawa og Institut for Obstetrik, Gynækologi og Oncologic Gynækologi, Medical University of Silesia i Bytom. Disse to institutioner blev udvalgt, da de giver specialiserede gynækologiske onkologi til både by- og landområder populationer af to fjerntliggende regioner i Polen med det højeste antal indbyggere: Mazovian og Schlesien distrikter. Derfor kohorter af patienter behandlet for ICC på disse centre skal være temmelig repræsentativ for patienter diagnosticeret med ICC i landet.

studiegrupper og metoder

Tre hundrede og halvtreds fire kvinder diagnosticeret med ICC blev inkluderet i studiet og sammensat to kohorter. Den første gruppe bestod af 189 patienter diagnosticeret i årene 2002-2005 (før programmet indledning) og den anden omfattede 165 patienter diagnosticeret i perioden 2009-2012 (efter den første screeningsrunde af programmet i år 2006-2008). Analyser blev udført i to aldersgrupper: 60 og ≥ 60 år siden den øvre aldersgrænse på kvinder er berettiget til OCCSP er 59 år. Diagnose i alle kvinder blev opnået, før en behandling initiering og enhver kvinde blev inkluderet i analysen kun én gang. Histologi af tumorer blev klassificeret ifølge WHO klassifikationen [11], og alle tilfælde blev inddelt i tre grupper histologiske: pladecellecarcinom (SCC), adenocarcinom (ADC) og andre diagnoser. Klinisk fase af ICC blev klassificeret baseret på FIGO (International Federation of Gyneacology og Obstetrik) 1994 klassificering og ifølge FIGO stadie, blev sager klassificeret som tidlige (IA-IIA) og avancerede (IIB-IV) sygdom [12]. Alle kvinder blev fulgt fra diagnosetidspunktet indtil døden eller slutningen af ​​opfølgningen (1. februar

st, 2015). Samlet overlevelse (OS) blev beregnet i måneder og blev defineret som tidsperioden fra datoen for primær kirurgi til dødsdagen (manglende) eller til slutningen af ​​opfølgningen for kvinder, der var i live (censureret). Etisk godkendelse til at udføre undersøgelsen blev ydet af Research Ethics Committee of Military Medical Institute, Warszawa, Polen. Da det var en retrospektiv undersøgelse, og nogle patienter blev afdøde, opnåelse skriftlig tilladelse var ikke muligt. Brugen af ​​data om dato for død individer indgår i undersøgelsen blev godkendt af myndighederne i National Health Fund i Polen. Individuelle patienters data vises ikke, eftersom de ikke kan gøres offentligt tilgængelige for at beskytte patientens privatliv. Anonimised data præsenteres i en kollektiv måde og komplet sæt af detaljerede anonimised patienternes data er tilgængelig fra forfattere efter anmodning.

Statistisk analyse

Normalitet af kontinuerlige variabler blev analyseret ved hjælp af Kolmogorov-Smirnov test og Shapiro-Wilk s W test. Forskelle mellem variable med normalfordeling blev analyseret med T-test. Den Pearsons Chi

2 test blev anvendt til statistisk analyse af forholdet mellem kategoriske eller ordinale variable. Virkningen af ​​clinicopathologic parametre på patienternes overlevelse blev vurderet ved Kaplan-Meier-metoden og log-rank test. En multivariat analyse blev udført i overensstemmelse med Cox proportional hazard model. Resultaterne med en 2-sidet P 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Statistiske analyser blev udført under anvendelse af Statistica ver. 9.0 (StatSoft. Inc., Tulsa, OK 74.104, USA) og R software ver. 3.1.2 (https://www.r-project.org/).

Resultater

Patient egenskaber er vist i tabel 1. Der var ingen statistisk signifikante forskelle i den gennemsnitlige alder, alder struktur ( 60 og ≥ 60 år) og histologi mellem studiegrupperne-før og efter en runde af organiseret screening. Avancerede ICCs var signifikant hyppigere hos kvinder diagnosticeret i 2009-2012 i forhold til perioden 2002-2005 (39,0% vs. 25,5%, p = 0,007, tabel 1). Opfølgning periode varierede fra 0 til 156 måneder (median 57,5 ​​måneder). Ved slutningen af ​​opfølgningen (1 februar

st, 2015) 126 (35,6%) kvinder var død. Forskellen i OS til alle patienter diagnosticeret med ICC før indførelsen af ​​organiseret screening (2002-2005)

vs

kvinder diagnosticeret efter en fuld screeningsrunde (2009-2012) var ikke signifikant; p = 0,157 (log-rank test); (Fig 1A). Der var også ingen signifikante forskelle i OS, når man sammenligner de to tidsperioder (2002-2005

vs

2009-2012) stratificeret efter alder ( 60 og ≥ 60 år, s 0,05); (Fig 1B-1C). I alle patienter (begge perioder: 2003-2005 og 2009-2012 kombineret), var OS signifikant højere hos yngre patienter ( 60 år); p = 0,019 (log rank test); (Fig 1D). I alle patienter (både 2003-2005 og 2009-2012 kombineret) OS var ikke forskellig for patienter med SCC

vs

ADC og andre histologier (p = 0,896, log-rank test); (Fig 1E). OS var signifikant lavere hos kvinder med avanceret ICC end dem med tidlig ICC i alle analyserede patienter, også når stratificeret efter alder ( 60 og ≥ 60 år, s 0,001, log-rank test); (Fig 1F-1H). Også hos patienter diagnosticeret før indførelsen af ​​screening (2003-2005), og efter en fuld runde (2009-2012) OS var signifikant lavere hos kvinder med avanceret ICC end med tidlig (ICC p 0,001); (Fig 2A-2B). I den multivariate analyse kun sygdom etape var en selvstændig risikofaktor for OS (hazard ratio (HR) = 3,094, 95% konfidensinterval (CI) 2,156-4,439, s 0,001); (Tabel 2). Imidlertid blev opdaget ikke-proportionale farer for alder og sygdom stadie (test af proportionale farer, P = 0,031 og P 0,001 henholdsvis). Effekten af ​​alder var stigende og effekten af ​​scenen var faldende med tiden.

(A) Kvinder i alle aldre diagnosticeret med livmoderhalskræft (CC) før indførelsen af ​​organiseret screening (2002- 2005)

vs

kvinder diagnosticeret efter en screeningsrunde (2009-2012). (B) Kvinder 60 år diagnosticeret med CC før indførelsen af ​​organiseret screening (2002-2005)

vs

kvinder diagnosticeret efter en screeningsrunde (2009-2012). (C) Women ≥ 60 år diagnosticeret med CC før indførelsen af ​​organiseret screening (2002-2005)

vs

kvinder diagnosticeret efter en fuld screeningsrunde (2009-2012). (D) Kvinder diagnosticeret med CC før indførelsen af ​​organiseret screening og efter en screening runde efter alder ved diagnose: 60 år

vs

≥ 60 år. (E) Kvinder diagnosticeret med CC før indførelsen af ​​organiseret screening og efter en screening runde efter histologisk type CC: SCC

vs

ADC og andre typer. (F) Kvinder diagnosticeret med CC før indførelsen af ​​organiseret screening og efter en screening runde efter klinisk fase af CC: tidligt

vs

avancerede. (G) Kvinder 60 år (kvinder diagnosticeret med CC før indførelsen af ​​organiseret screening og efter en screeningsrunde) i henhold til klinisk fase af CC: tidligt

vs

avancerede. (H) Women ≥ 60 år (kvinder diagnosticeret med CC før indførelsen af ​​organiseret screening og efter en screeningsrunde) i henhold til klinisk fase af CC: tidlig

vs

avancerede. CC, livmoderhalskræft; SCC, pladecellecarcinom; ADC, adenocarcinom; andre typer omfatter: et tilfælde af makrocellulært carcinoma, to tilfælde af adenosquamøst carcinom, et tilfælde af mikrocellulære og makrocellulært carcinoma hver, ét tilfælde af ubestemt histologisk type Tidlig CC-FIGO (International Society for Gynækologi og obstetrik 1994 iscenesættelse systemet) I-IIa; Avanceret CC-FIGO IIb-IV

Forklaring:. (A) Kvinder diagnosticeret med CC før indførelsen af ​​organiseret screening (2002-2005) i henhold til klinisk fase af CC: tidlig

vs

avancerede. (B) Kvinder diagnosticeret med CC efter indførelse af organiseret screening (2009-2015) i henhold til klinisk fase af CC: tidligt

vs

avancerede. CC, livmoderhalskræft; Tidlig CC-FIGO (International Society for Gynækologi og obstetrik 1994 iscenesættelse systemet) I-IIa; Avanceret CC-FIGO IIb-IV.

Diskussion

ICC forekomst og dødelighed har været faldende i flere årtier i Polen imidlertid, som vi for nylig har vist, at der var ingen signifikante ændringer i tendenserne i relation til en nylige introduktion af OCCSP i 2006/2007 [6]. Dækningen satsen for OCCSP har været lav på omkring ~ 20-25% og stabil, men der har været en stigning i deltagelsen i opportunistisk screening [8,9], som kan være en indirekte effekt af øget bevidsthed i relation til information og oplysningskampagner førte . i OCCSP

i vores undersøgelse vi yderligere undersøgt, om den første fulde runde (tre år) af gennemførelsen af ​​OCCSP haft en indvirkning på flere parametre i relation til ICC i Polen som: alder ved diagnose, histologi af tumorer, sygdommens stadium ved diagnose og overlevelse af patienter. For at gøre dette, vi sammenlignet disse parametre i to kohorter af kvinder diagnosticeret ved to fjernt gynækologiske onkologiske centre i to fireårige perioder: 1) direkte før gennemførelsen af ​​OCCSP (2002-2005) og 2) efter en fuld screeningsrunde (2009 -2012). Vi har vist, at der ikke er nogen signifikante forskelle i den gennemsnitlige alder af patienter diagnosticeret før og efter gennemførelsen af ​​den organiserede screening. Den mediane alder af patienter i vores kohorter (51,0 og 52,0 år for henholdsvis kohorter diagnosticeret før og efter implementering af screening) er meget tæt på det, der opnås i en anden kohorte af patienter diagnosticeret med ICC i en tilsvarende periode (51,0 år) [13] i Polen, som bekræfter troværdigheden af ​​vores resultater. Uden eksistensen af ​​screening, ville alder ved diagnosen primært påvirket af naturlige risikofaktorer såsom udsættelse for human papillomavirus (HPV), seksuelle aktiviteter, rygning og prævention brug. Selv om nogle data indikerer indflydelse af screeningen på gennemsnitsalderen for patienter med ICC [14], vores data viser ingen effekt af gennemførelsen af ​​OCCSP på denne parameter over en kort tid i Polen.

De to mest almindelige histologiske typer af ICC er: SCC og ADC. ADC udgør omkring 5% af alle ICC verdensplan [15] men i nogle lande, ADC relative hastighed er stigende og nåede 25% [14]. Sådanne tendenser er typisk for lande med meget effektiv cytologiske screening og har været kendt for USA, nogle provinser i Canada, de nordiske lande og dele af Italien [16]. Dette skyldes, at screening har været effektiv primært på at forebygge SCC med en mindre potentiale til at mindske forekomsten af ​​invasiv ADC [17]. Mens cytologi muliggør tidlig påvisning og behandling af SCC forstadier, identifikation af adenocarcinom

in situ

(AIS), en direkte forløber for invasiv ADC ved rutinemæssig cytologi og kolposkopi er mindre effektiv, og er påvirket af variation i kvalitet og dækning cytologisk screening [18-22]. I vores undersøgelse har vi bemærket et fald i satserne for SCC og en stigning i ADC, når man sammenligner de kohorter af patienter diagnosticeret med ICC inden gennemførelsen og efter en runde af OCCSP men forskellen var ikke signifikant. Det er muligt, at forskellen ville nå signifikansniveau over en længere observationsperiode og bruge de data fra større kohorter.

Histologi af ICC påvirkede ikke overlevelse i begge kombinerede kohorter (før og efter en screeningsrunde) i vores studere. Der er modstridende litteratur om dette emne; mest indikerer dårligere prognose og overlevelse, højere tilbagefald og dødelighed hos patienter med ADC [23-27] og andre lige værdier for SCC og ADC og klar celle karcinom [14,28]. Nogle internationale retningslinjer tyder på, at kirtel histologi kan være en risikofaktor for recidiv [29]. I vores centre ADC hos patienter med ICC er også betragtes som en risikofaktor og behandlingen er mere aggressiv fx selv radikalt opererede kvinder med ADC undergår adjuverende terapi. Dette kan være ansvarlig for lignende OS af patienter med SCC og dem med ADC kombineret med og andre ICC typer i vores undersøgelse.

Vi har fundet, at kvinder over screeningen alder (≥ 60 år) diagnosticeret med ICC i Polen har en dårligere OS end yngre. Meget seneste data fra Sverige også bekræfte en dårligere prognose for patienter i alderen 65 år og derover, som er relateret til den sene diagnose på fremskredne stadier [30]. Også vores data, der indikerer, at scenen på diagnose er den vigtigste faktor, der påvirker overlevelse er overensstemmende med talrige tidligere observationer [12].

Det mest slående resultat af vores undersøgelse er en signifikant højere andel af patienter diagnosticeret med fremskreden ICC (FIGO IIB-IV) efter gennemførelsen af ​​en runde af OCCSP end før. Flere faktorer kan være ansvarlig for dette resultat. For det første er det muligt, at der er påvist mere udbredte tilfælde af fremskreden men asymptomatiske cancere efter implementering af screening. For det andet, selv om CC iscenesættelse bør være rent klinisk [12], upstaging af flere patienter med fjernmetastaser kunne have fundet sted i vores institutioner på grund af en øget adgang til Computer Tomography, magnetisk resonans og Positrone Magnetic Imaging. Trods mere almindelige diagnose af avancerede tilfælde efter indførelsen af ​​OCCSP, overlevelsen var den samme, som kan være relateret til fremskridt i behandlingsmodaliteter af patienter med mere avancerede stadier af ICC f.eks nye strålebehandling teknikker. Adgang til moderne strålebehandling teknikker er steget dramatisk i Polen mellem 2006-2012, primært som følge af investeringer med det nationale program for bekæmpelse af kræft [31].

Vi er opmærksomme på begrænsningerne i vores undersøgelse, som omfatter grænseoverskridende sektionsopdelte design og et kort tidsinterval mellem analyserede kohorter af patienter. Men en mere omfattende landsdækkende analyse baseret på data indsamlet af National Cancer Registry (NCR) ville være umuligt på nuværende tidspunkt. Kvaliteten af ​​data, især med hensyn til histologi og iscenesættelse af kræftpatienter, indsamlet af NCR er utilstrækkelig i Polen til at udføre sådanne analyser. Så vores tværsnit tilgang var den mest hensigtsmæssige på dette tidspunkt at kortvarigt at evaluere virkningen af ​​gennemførelsen af ​​OCCSP om ICC i Polen. OCCSP blev indført mindre end ti år siden, og vi ønskede at bestemme dens indflydelse på ICC i landet. Udvælgelsen af ​​to store gynækologiske onkologiske institutioner, der leverer tjenester til de to mest befolkede kvarterer i Polen for vores analyse bør give en fair tilnærmelse af klinisk-patologiske træk af kvinder med ICC diagnosticeret i hele landet. Den nye udgave af screeningsprogrammet bliver i øjeblikket forberedt og vil kræve forbedringer baseret på evalueringen af ​​den første udgave af OCCSP [6], som bør omfatte resultaterne af vores analyse.

Konklusioner

Afslutningsvis, er der ingen forskel i overlevelse af patienter diagnosticeret med ICC før og efter gennemførelsen af ​​OCCSP i Polen i 2006/2007. Ældre kvinder diagnosticeret med ICC over screeningen alder har dårligere OS. Fremskredne stadier af ICC blev mere almindeligt diagnosticeret efter indførelsen af ​​screening, men dette fund vil kræve en yderligere indsigt. Der er en ikke-signifikant skift i retning af kirtel histologi bliver diagnosticeret mere almindeligt efter indførelse af OCCSP. Fase af sygdommen på diagnosetidspunktet er stadig den mest indflydelsesrige faktor til OS i kvinder diagnosticeret med ICC i Polen.