Vingeløse Gene Signalering i Lung Cancer

Wnt signaltransduktionsvej blev opkaldt efter den vingeløse genet, Drosophila homologt gen af ​​det første pattedyr Wnt gen karakteriseret, int-1, blev opdaget af

Roeland Nusse

Harol Varmus i 1982. har vist De første udskilt Wnt-ligander til at aktivere signaltransduktionsveje og udløse ændringer i genekspression, celle adfærd, adhæsion, og polaritet. I pattedyrarter, Wnt-proteiner omfatter en familie af 19 højt konserverede signaleringsmolekyler. Wnt signalering er blevet beskrevet i mindst tre veje, med den bedst forstået canon- ical pathway, i hvilken Wnt-ligander binder til to forskellige familier af celleoverfladereceptorer, den Frizzled (Fz) receptorfamilien og LDL-receptoren-relateret protein ( LRP) familie, og aktivere målgener gennem stabilisering af β-catenin i kernen.

Wnt proteiner kan også signalere ved at aktivere calmodulin kinase II og protein kinase C (kendt som Wnt /Ca2 + vejen), som involverer en stigning i intracellulær Ca2 +, eller juni N-terminal kinase (JNK) (kendt som den plane cellepolaritet pathway), som styrer cytoskelet-omlejringer og cellepolaritet Wnt proteiner udskilles glycoproteiner på ca. 40 kDa, med et stort antal af konserverede cysteinrester. De produceres af forskellige celletyper, og i mennesker i øjeblikket er identificeret 19 Wnt-proteiner. Det konstateredes, at cystein palmitoylering er afgørende for funktionen af ​​Wnt-proteiner, og det er rapporteret, at Porcupine (Porc), der kræves i Wnt-secernerende celler, viser homologi med acyltransferaser i det endoplasmatiske reticulum (ER). Samlet set fremgår det, at Porc kan være enzymet ansvarligt for cys-Wnt signalering i stamceller og Lung teine ​​palmitoylering af Wnt proteiner. Desuden studier i Drosophila viste, at de syv transmembrane proteiner Wntless (WLS) og jævnhed afbrudt (Evi) er afgørende for Wnt sekretion. I mangel af WLS /Evi, primært bosiddende i Golgi apparatet, er Wnts bevaret inde i Wnt-producerende celler. Endvidere kan ekstracellulære heparansulfatproteoglycaner (HSPGs) også spille en rolle i transport eller stabilisering af Wnt proteiner.

? Modtagelse og transduktion af Wnt signaler involverer interaktion af Wnt proteiner med medlemmer af to distinkte familier af celleoverfladereceptorer, den Frizzled (Fz) genfamilien og LDL-receptoren-relateret protein (LRP) familie. FZ proteiner binder Wnts gennem et ekstracellulært N- terminal cystein-rige domæne (CRD), og de fleste Wnt proteiner kan binde til flere FZ receptorer og omvendt .. Ti humane FZ proteiner er blevet identificeret hidtil, og deres generelle struktur er magen til den af ​​syv-transmembrane G-protein-koblede receptorer, hvilket antyder, at Fz proteiner kan bruge heterotrimere G-proteiner til at transducere Wnt-signaler. En enkelt-pass transmembrane molekyle LRP familien, identificeret som LRP5 eller 6, er også påkrævet for signalering. Det fremgår, at overfladeekspression af både receptorfamilier er påkrævet for at initiere Wnt signal, selvom dannelse af trimere komplekser involverer Wnt-molekyler med Fz og LRP5 /6 har endnu ikke blevet valideret. Desuden to tyrosinkinasereceptorer, Derailed og ROR2, har vist sig at binde Wnts. Derailed binder Wnts gennem sin ekstracellulære WIF (Wnt hæmmende faktor) domæne og ROR2 binder Wnts gennem en Wnt bindende CRD motiv. Signalering begivenheder nedstrøms for disse alternative Wnt receptorer stort set uklar.

Udskilte hæmmende proteiner kan binde Wnt-ligander fra deres receptorer. Blandt disse er de secernerede Frizzled-relaterede proteiner (SFRPs) og Wnt inhibitorisk faktor-1 (WIF-1). Den menneskelige SFRP familien består af fem medlemmer, der hver indeholder en CRD-domænet. Biologi SFRPs er imidlertid kompleks, og i nogle tilfælde kan de virke som Wnt-agonister. WIF-1 har ikke nogen sekvenshomologi med SFRPs men indeholder et unikt evolutionært bevaret WIF domæne og fem epidermal vækstfaktor (EGF) -lignende repetitioner. En tredje klasse af ekstracellulære Wnt inhibitor er repræsenteret ved Dickkopf (Dkk) familie, der antagoniserer Wnt signalvej gennem inaktivering af overfladen receptorer LRP5 /6.

Når Wnt signalering er i “off-tilstand”, cytosol p-catenin phosphoryleres af serin /threoninkinaser caseinkinase i (CKI) og GSK3p på fire N-terminale rester. Stilladset proteiner Axin og APC mægle samspillet mellem kinaser og β-catenin. Disse proteiner danner en β-catenin-nedbrydning kompleks, der tillader phosphoryleret β-catenin at blive genkendt af β-TrCP og efterfølgende målrettet til ubiquitinering og proteasom nedbrydning. I kernen, TCF /DNA-bindende proteiner danner et kompleks med Groucho og fungere som repressorer af Wnt målgener når Wnt signal er fraværende.

Groucho kan interagere med histondeacetylaser, hvilket gør DNA refraktive til transkriptionel aktivering. Ved interaktion af Wnt ligander med deres receptorer, FZ /LRP coreceptor kompleks aktiverer den kanoniske signalvejen. Fz kan interagere fysisk med Dishevelled (Dvl), en cytosolisk protein, der fungerer opstrøms for β-catenin og kinasen GSK3p. Derefter stilladset protein axin translokerer til membranen, hvor det interagerer med enten den intracellulære hale af LRP eller med Fz bundet Dvl. Fjernelse Axin fra ødelæggelse kompleks fremmer stabilisering β-catenin. Den “on” og “off” stater i Wnt signalering kontrol fosforylering status Dvl protein. Det er fortsat uklart, imidlertid, om bindingen af ​​Wnt til Fz regulerer direkte Fz-Dvl interaktion og hvordan fosforylerede DVL funktioner under Wnt signaltransduktion. Med hjælp fra BCL9 stabiliseret β-catenin kommer ind i kernen og konkurrerer med Groucho om binding til TCF /LEF, rekrutterer Pygopus, og konverterer TCF repræsen-Wnt signalering i stamceller og Lung sor kompleks til en transskriptionel aktivator-kompleks. Et stort antal Wnt signaling målgener, herunder c-Myc, cyclin D1, MMP-7, og WISP, er blevet identificeret.

Wnt signalvejen spiller en vigtig rolle i celle differentiering og spredning, og når afvigende aktiveret, det bidrager til de fleste af de funktioner, der kendetegner maligne tumorer, herunder unddragelse af apoptose, væv invasion og metastase, selvforsyning af vækst- signaler, ufølsomhed over for vækst-hæmmere, og vedvarende angiogenese.

Læs mere om Cancer Research