PLoS ONE: Er Risiko for Motor Neuron Disease steget eller faldet efter kræft? En australsk Case-Control Study

Abstrakte

Kræft synes at være omvendt forbundet med både Alzheimers og Parkinsons sygdom. Forholdet mellem kræft og sporadisk motor neuron sygdom (SMND), men er fortsat usikker. De fleste tidligere cancer-SMND undersøgelser er blevet gennemført i de nordlige halvkugle populationer. Vi foretog derfor en case-kontrol undersøgelse for at se, om en sammenhæng mellem kræft og SMND eksisterer i en australsk befolkning. Et spørgeskema blev anvendt til at sammenligne tidligere kræftdiagnoser i 739 SMND patienter og 622 kontroller, rekrutteret tværs Australien. Odds ratio med 95% konfidensintervaller blev beregnet til at lede efter sammenhænge mellem kræft og SMND. En historie af kræft var ikke forbundet enten positivt eller negativt med risiko for efterfølgende SMND. Dette resultat forblev når alder, køn, rygning status, og de fire SMND diagnostiske undergrupper blev taget i betragtning. Ingen association blev observeret mellem SMND og specifikke tumorer, herunder melanom, en fælles malignitet i Australien. Afslutningsvis går dette australske case-kontrol undersøgelse understøtter ikke en sammenhæng mellem en fortid historie af kræft og udvikling af SMND. Dette tyder på, at nogle patogenetiske mekanismer, såsom apoptose, er mindre relevante i SMND end i andre neurodegenerative sygdomme, hvor negative associationer med kræft er blevet fundet

Henvisning:. Stoyanov A, Pamphlett R (2014) er risikoen for Motor Neuron Disease steget eller faldet efter kræft? En australsk Case-Control Study. PLoS ONE 9 (7): e103572. doi: 10,1371 /journal.pone.0103572

Redaktør: Sreeram V. Ramagopalan, University of Oxford, England

Modtaget: Juni 15, 2014, Accepteret: 4 jul 2014; Udgivet: 24 juli, 2014

Copyright: © 2014 Stoyanov, Pamphlett. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle relevante data er inden for papir og dens Støtte Information filer

Finansiering:. Arbejdet blev støttet af Aimee Stacey og Ignatius Burnett Motor Neuron Disease arv. Den australske MND DNA Bank er støttet af Australian National Sundhed og Medical Research Fund giver tilskud # 402.783. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

celleproliferation er ansvarlig for kræft [1], i modsætning til neurodegeneration, som synes at forekomme som følge af for tidlig celledød [2]. De modstående mekanismer mellem disse sygdomstilstande grupper har ført til forslaget om, at der eksisterer en omvendt sammenhæng mellem dem, med udbrud af en overdragelse en reduceret forekomst af den anden [3], [4]. Flere større epidemiologiske undersøgelser har vist, at både Alzheimers sygdom [5] – [8] og Parkinsons sygdom [9] – [12] har negative associationer med cancer. På den anden side kan nogle individuelle tumorer giver en øget risiko for Parkinsons sygdom [13], [14]. Mekanismer, der foreslås til at forklare disse resultater omfatter almindelige veje for cellecyklus protein dysregulering [15], [16], mitokondriel dysfunktion [17], og afvigende ilt sensing [18]. Yderligere udforskning af forholdet mellem neurodegenerative sygdomme og kræft kunne give oplysninger om deres respektive årsager og bidrage til udviklingen af ​​nye behandlingsformer.

Motor neuron sygdom (MND) er en neurodegenerativ lidelse, der forårsager progressiv muskelsvaghed, med en gennemsnitlig overlevelse på 3-5 år [19]. Tidlige casestudier rapporteret en positiv sammenhæng mellem kræft og MND, især brystkræft, men disse var baseret på små patientgrupper tal [20] – [24]. For nylig, fem store epidemiologiske undersøgelser fundet nogen signifikant sammenhæng mellem kræft og MND i nordlige halvkugle befolkning [25] – [29]. De gjorde imidlertid antyder muligheden for en sammenhæng mellem to specifikke tumorer og MND, dvs., en øget forekomst af MND efter melanom [25], [27] og en nedsat forekomst efter prostatakræft [26], [27]. Nogle begrænsninger af disse undersøgelser omfattede anvendelse af ikke-populationskontroller [26] og anvendelse af dødelighed snarere end incidensdataene at diagnosticere MND [25], [27]. To undersøgelser anvendte hospitals- og offentlige registre til at identificere MND sager [28], [29], og derfor ikke kunne omfatte potentielt forstyrrende faktorer såsom rygning.

Den foreliggende undersøgelse havde til formål at se, om sammenhængen mellem MND og kræft fundet i nordlige halvkugle lande kunne gentages i en sydlige halvkugle befolkning. Denne strategi har været brugt før i andre epidemiologiske undersøgelser af MND, og ​​har givet forskellige resultater til nordlige halvkugle studier, for eksempel i forhold til rygning som en risikofaktor for MND [30]. Desuden Australien har den højeste rate af modermærkekræft i verden [31], og er godt placeret til at afgøre, om de tidligere rapporter om en øget risiko for MND efter melanom kan replikeres. Et spørgeskema-baserede case-kontrol undersøgelse af tidligere kræft i en australsk MND befolkning blev derfor gennemført. Den case-control design havde den fordel, at potentielt confounding variable såsom rygning, der skal tages i betragtning.

Metoder

Etik erklæring

Alle deltagere gav skriftligt informeret samtykke til brug for deres kliniske og miljømæssige data. Dataindsamlingen blev godkendt af Human Research Ethics Committee for Sydney South West Area Health Service.

undersøgelsens deltagere

Deltagerne blev udvalgt fra støtteberettigede personer, der indsendte selvstændige afsluttet spørgeskemaer til den australske motor Neuron Disease DNA Bank, centreret på University of Sydney. DNA Bank indsamlede kliniske, demografiske og miljømæssige data fra patienter med sporadisk MND (SMND) og kontroller (personer uden SMND), rekrutteret via MND Foreninger i hver stat i Australien. Varigheden af ​​dataindsamlingen var mellem 2000 og 2011. Inklusionskriterier for denne undersøgelse omfattede at være en hvid australsk bosiddende, der er fyldt 26 år.

Sager blev de personer diagnosticeret med SMND for hvem kliniske noter og særlige undersøgelser var tilgængelig fra behandling neurologer. Patienter med SMND blev klassificeret som havende SALS hvis de opfyldte de sandsynlige eller bestemte reviderede El Escorial kriterier for ALS (med både øvre og nedre motor neuron tegn) [32]. Patienter med en progressiv lavere motor neuron sygdom med ingen øvre motor neuron tegn blev klassificeret som havende sporadisk fremadskridende muskelsvind (SPMA); dem med en progressiv øvre motorneuronlidelse uden lavere motor neuron tegn blev klassificeret som havende sporadisk primær lateral sklerose (SPLS); og dem, der havde en progressiv øvre og nedre motor neuron sygdom, der kun omfatter de bulbar muskler blev klassificeret som havende sporadisk progressiv bulbar parese (SPBP). Kontroller bestod af personer uden SMND som var partnere eller venner af SMND patienter eller community frivillige.

Identifikation af kræft

Identifikation af kræft var baseret på den enkeltes svar på spørgsmålene spørge “List enhver betydelige tidligere medicinsk sygdom eller helbredsproblemer “og” liste eventuelle tidligere skader og /eller operationer “. Det blev antaget en diagnose af kræft var en betydelig nok begivenhed i livet af deltagere til næsten fuld rapportering. Nøgleord bruges til at identificere maligniteter var “kræft”, “kræftsvulst”, “ondartet svulst”, “malignitet” eller specifikke individuelle maligniteter såsom “melanom”. Desuden rapporterer en operation eller procedure, der udelukkende ville blive foretaget til en bestemt cancer blev inkluderet som en cancer post (fx patienter, som har gennemgået en radikal prostatektomi antages at have haft prostatakræft). Ingen godartede tumorer blev klassificeret som kræft. For alle kræftformer identificeret, blev følgende oplysninger noteres: (1) år af diagnose; (2) tumortype (fx carcinom eller sarkom); og (3) orglet påvirket.

Diligence i besvarelsen af ​​spørgeskemaet

De formodentlig ikke-relevante spørgsmål “Har du nogensinde haft et kæledyr?” og “Hvis ja, de typer af kæledyr du har haft “blev inkluderet for at sammenligne omhu af SMND og kontrolgrupper i besvarelsen af ​​spørgeskemaet.

Statistisk analyse

data blev analyseret ved hjælp af SPSS v20. Chi-square og Fishers eksakte test fra kontingenstabeller blev brugt til at bestemme ulige ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS) for at udvikle SMND, i dem med og uden kræft. Ubetingede logistiske regressions analyser blev anvendt til at korrigere for confounding af kovariater.

Ubetinget logistisk regression giver unøjagtige skøn, hvis kovariat har en stærk tilknytning til både den afhængige og uafhængige variable [33]. Multipel regression analyser viste signifikant colinearitets- mellem alder og både SMND og kræftforekomst, så alder ikke blev korrigeret som kovariat i analysen. Grundet en statistisk signifikant forskel i den gennemsnitlige alder mellem SMND og kontrol hunner oprindeligt blev en indlejret kohorte skabt, hvor kvindelige kontroller blev tilfældigt matches til en kvindelig SMND patient inden for en 5-års alderen på en 1:01 ratio. Dette resulterede i næsten identiske gennemsnitlige aldre mellem de to kohorter for både mænd og kvinder (tabel 1), og tilladt alder skal udelukkes fra den logistiske regressionsanalyse.

De potentielle kovariater, der bidrager til risikoen for kræft blev anset for at være køn og rygevaner. Undergruppe-analyser blev foretaget i: (1) 10-års aldersgrupper fra 41 til 90 år (dette udelukkede 68 deltagere i alderen under 40 år og to i alderen over 90 år); (2) rygere og ikke-rygere; (3) forskellige typer af tumorer; og (4) de fire SMND kliniske undergrupper. Inden for de ryger og ikke-ryger undergrupper, ryge-relaterede kræftformer (i mundhulen, svælget, spiserør, mavesæk, bugspytkirtel, lunge, cervix, blære, nyre og tyktarm) og ikke-ryger-relaterede kræftformer [34] blev betragtet separat . Hvor tal var utilstrækkelige for logistisk regression ( 5 personer per celle), blev kontingenstabeller anvendt til at beregne yderste periferi, 95% CIs og Fishers eksakte p-værdier [35]

Resultater

. Cases og kontroller

739 (488 mænd, 251 kvinder) patienter består den SMND gruppen (tabel 1). Af disse 78% havde SALS, 14% havde SPMA, 5% havde SPLS og 3% havde SPBP. 622 (371 mænd, 251 kvinder) individer omfattede kontrolgruppen; af disse 54% var partnere SMND patienter, 28% var community frivillige, og 18% var venner af SMND patienter.

SMND gruppe havde en højere andel af mænd (66%) sammenlignet med kontrollerne ( 60%), men begge havde næsten identiske gennemsnitsalder (tabel 1). Andelen af ​​SMND hanner og hunner, der røg, og den gennemsnitlige pakke år røget, svarede til kontrolgruppen (tabel 1).

Kræft risiko i SMND patienter og kontroller

Mænd og kvinder tilsammen.

Sixty-fire (8,7%) af de SMND patienter havde en historie af kræft, i forhold til 59 (9,5%) af kontrollerne. En historie om kræft ikke derfor i væsentlig grad ændre en persons risiko for at udvikle SMND (tabel 2).

Mænd.

9,5% af SMND og 10,0% af kontrol mændene havde en historie af cancer. Andelen af ​​mænd med en tidligere cancer var ikke signifikant forskellig mellem grupperne (tabel 2).

Kvinder.

7,2% af SMND og 8,8% af kontrol hunner havde en historie af kræft. Andelen af ​​kvinder med en historie af kræft var ikke signifikant forskellig mellem grupperne (tabel 2).

Kræft og SMND inden aldersgrupper

Ingen signifikant sammenhæng blev identificeret mellem en historie af kræft og SMND i enhver 10-årige alder undergrupper fra 41-90 år (tabel 3). Forekomsten af ​​både kræft og SMND steg med alderen (χ

2 trend, p = 0,037). Men forekomsten af ​​kræft mellem de to grupper ikke ændre sig med alderen (χ

2 trend, p = 0,19).

Kræft og SMND i rygere

728 deltagere havde en historie af rygning, med et gennemsnit på 11,7 pack år (SD 19,2 pack år) per deltager, mens de resterende 633 havde nogen historie af rygning (tabel 4). Af de rygere, røget 54% af SMND patienter sammenlignet med 53% af kontrollerne. Uventet, forekomsten af ​​kræft var ens i rygere og ikke-rygere: 8,9% af rygerne havde en historie af kræft i forhold til 9,2% af ikke-rygere. En historie om kræft ændrede ikke fremtidig SMND risiko i enten rygere eller ikke-rygere (tabel 4). Når kræft blev inddelt i ryger og ikke-ryger-relaterede kræftformer, blev ingen sammenhæng mellem SMND og enten kræft gruppe fundet (tabel 4).

SMND og tumor undergrupper

Den mest fælles maligniteter i kohorten var melanom, prostatacancer, ikke-melanom hudkræft, og kolorektal cancer (tabel 5). Flere af tumorer (herunder lunge, blødt væv, testikelkræft og uterine tumorer) havde ingen tilfælde i en af ​​grupperne, og derfor en odds ratio kunne ikke beregnes. Da dette var en case-kontrol undersøgelse, kræft med lave overlevelsesrater var næsten ikke-eksisterende, så analyse af aggressive, korte overlevelse tumorer ikke var muligt. Kun ét tilfælde af lungekræft blev identificeret, mens ingen hjerne, pancreas eller andre høj kvalitet tumorer var til stede.

Personer med en historie af kræft med ukendt primærtumor og mænd med prostatakræft tendens til at have en lavere risiko for SMND (tabel 5), men disse nåede ikke statistisk signifikans. Satserne for melanom ikke signifikant forskellig mellem SMND og kontrolgrupper (tabel 5). Ingen sammenhæng mellem andre tumor undergrupper og SMND var tilsyneladende.

Kræft i SMND kliniske undergrupper

8,8% af personer i SALS undergruppe havde en historie af kræft i forhold til 7,8% i SPMA, 21,0% i SPBP, og 2,7% i de SPLS undergrupper (tabel 6). På trods af den tilsyneladende øgede historie af kræft i SPBP gruppen viste kontingenstabel analyse ingen forskel i kræft frekvens mellem de fire grupper (p = 0,15). Når enkelte SMND undergrupper blev sammenlignet med alle kontroller, har en historie af kræft ikke væsentligt ændrer SALS eller SPMA risiko (tabel 6). Personer med kræft tendens til at være en øget risiko for SPBP og nedsat risiko for SPLS, men disse resultater nåede ikke statistisk signifikans (tabel 6).

Diligence i besvarelsen af ​​spørgeskemaet

af kontrollerne, 99,7% besvaret spørgsmålet om have kæledyr, og 83% er opført kæledyr, de havde. Til sammenligning 99,6% af SMND patienterne besvaret spørgsmålet om have kæledyr, og 82% er anført de typer, de havde (begge ubetydelige forskelle).

Diskussion

Denne australske case-kontrol undersøgelse viste ingen association mellem en historie af kræft og den senere indtræden af ​​SMND. En historie om kræft ikke øge eller mindske forekomsten af ​​eventuelle SMND undergrupper, herunder de mest almindelige undergruppe, SALS. Ingen kræft-SMND foreninger var til stede, da aldersgrupper, køn og ryger status blev taget i betragtning. Desuden blev ingen sammenhæng med SMND kendt for enten rygning eller ikke-ryger relaterede kræftformer. Ingen individuelle tumorer, herunder melanom og prostatakræft, ændret risikoen for SMND.

Den foreliggende undersøgelse har flere fordele i forhold mange af de tidligere undersøgelser af kræft og MND. Dette er største kræft-MND case-kontrol undersøgelse til dato, og brugen af ​​et spørgeskema tillod indsamling af livsstil data, herunder rygevaner. Ingen afhængighed af registreringsdatabasen eller

var behov indlæg mortem

data for diagnose, da alle SMND patienter havde diagnosen stilles af en neurolog med støtte kliniske noter og undersøgelser. Dette sikrede SMND diagnose var korrekt, og at kliniske oplysninger var til rådighed til at identificere SMND undergrupper. Endelig er brugen af ​​partner og ven kontrol, med lignende sociale og miljømæssige livsstil, reducerede risikoen for type I statistiske fejl [36].

Denne kræft-SMND undersøgelse er den første til at kontrollere for rygning status. Rygning er en veletableret risikofaktor for et stort antal kræfttilfælde [34], og kan også øge risikoen for at udvikle SALS [37], [38], selv om ikke alle undersøgelser har fundet dette [30]. Derfor kan forholdet mellem kræft og SMND er blevet forvirret af rygning status i tidligere undersøgelser

Dette er den eneste samlede kræft-SMND undersøgelse, der skal udføres på den sydlige halvkugle.; en fælles USA-australsk undersøgelse har kigget specifikt på melanom og MND [39]. Resultaterne af vores undersøgelse er i overensstemmelse med de fleste tidligere epidemiologiske undersøgelser af kræft og SMND i nordlige halvkugle populationer. To undersøgelser baseret på SEER program af det amerikanske National Cancer Institute og dødsattester fundet nogen sammenhæng mellem forekomsten af ​​kræft og SALS dødelighed [25], [29]. På grund af deres brug af dødelighed data, disse undersøgelser var kun i stand til at identificere Sals sager med 70-90% nøjagtighed [40]. Andre studier, der undersøger SALS incidens baseret på registre i stedet dødeligheden også har vist ingen forskelle i forekomsten af ​​kræft mellem sals patienter og kontroller [26], [28], [29]. Den null forening tværs køn, aldersgrupper og mellem ryger og ikke-ryger-relaterede kræftformer i en svensk case-kontrol-undersøgelse [28] er i overensstemmelse med vores resultater.

Tidligere undersøgelser indikerer lavere kræfttilfælde i Alzheimers og Parkinsons sygdomme foreslået, at disse neurodegenerative lidelser er pro-apoptotiske tilstande, mens kræften er anti-apoptotisk i naturen. Rolle apoptose i MND er uklart, dog, og de hurtige morfologiske ændringer af apoptose gør det vanskeligt at opdage i

post mortem

væv af en sygdom, der udvikler sig over årene [41]. Ændringer i ekspressionen af ​​regulatoriske apoptotiske molekyler, herunder Bax, Bak, capsases og p53 er blevet observeret i MND dyremodeller [42], [43] og humane CNS prøver har antydet, at apoptose er involveret i MND [44]. Men den null forhold mellem kræft og MND præsenteres her understøtter det modsatte koncept, apoptose er ikke en større patologisk mekanisme af motorisk neuron degeneration i MND [45] – [47].

Af interesse er den rapporterede sammenhæng mellem MND og specifikke tumorer, navnlig melanoma [29], [39]. Vi fandt en historie af melanom var ikke forbundet med SMND i en australsk population. Vores resultater er i overensstemmelse med registerdata studier fra Sverige [28] og USA [29], der fandt ingen melanom-SMND forening. I modsætning hertil fandt en fælles USA-australsk undersøgelse af post-melanom overlevelse øget dødelighed som følge af MND og Parkinsons sygdom [39], og overlevende fra melanom blev også fundet at have en øget risiko for MND i et andet USA befolkning [27]. Dog kan disse to undersøgelser ikke definere det tidsmæssige forhold mellem MND og melanom diagnose. Dette rejser muligheden for, at de positive associationer kan have været på grund af en kortvarig stigning i lægetilsyn umiddelbart efter melanom diagnose. Mens en detaljeret tidsmæssig analyse var ikke muligt i vores undersøgelse, var alle, men en af ​​vores SMND diagnoser gjort mere end fem år efter melanom diagnose, så her enhver sammenslutning ville være langsigtet. En forening mellem neurodegenerative lidelser og melanom betyder dog fortsat plausibel. Riluzol er et lægemiddel til behandling af ALS, er blevet foreslået som et anti-melanom agent [48], hvilket antyder en biokemisk forbindelse mellem de to sygdomme. En øget risiko for Parkinsons sygdom efter melanom diagnose er blevet beskrevet [49], [50] og menes at opstå på grund af øget alfa-synuclein ekspression i melanocytiske læsioner [51] – [53], der kan interagere med cellecyklus regulatorer [54 ]. Alpha-synuclein er blevet påvist i MND dyremodeller [55] og humane rygmarv [56], hvilket gør en lignende mekanisme i SMND muligt. Forholdet mellem MND og melanom kræver derfor større udforskning, med større befolkningstal størrelser og præcis analyse af tidsmæssige relationer.

Tidligere undersøgelser har rapporteret en negativ sammenhæng mellem prostatakræft og MND [26], [27], mens vores undersøgelsen fandt kun en tendens til en negativ sammenhæng. Vurderinger af denne særlige forening er vanskelig på grund af store variationer i metoder til prostatakræft afsløring, rækken af ​​malignitet i prostata neoplasmer, og den stigende påvisning af indolent prostatakræft via prostata specifikt antigen måling, som ville skabe skiftende afsløring satser for prostatakræft end opfølgende perioder [57]

Begrænsninger af denne undersøgelse er:. (1) de små tal i nogle undergrupper, især for individuelle tumorer. (2) Risikoen for recall bias med enhver spørgeskema tilgang, om begge SMND og kontrol individer syntes at besvare spørgeskemaet med tilsvarende omhu. (3) Nogle deltagere måske ikke har overvejet visse maligniteter (såsom ikke-melanom hudkræft, som er almindelige i Australien) til at være klinisk signifikant nok til listen i deres fortid sygehistorie. (4) En række af de adspurgte ikke ind i år deres kræft blev diagnosticeret, hvilket gjorde en tidsmæssig analyse mellem kræft diagnose og MND uigennemførlig.

Som konklusion denne case-kontrol undersøgelse har vist nogen signifikant sammenhæng, enten positive eller negative, mellem en historie af kræft og forekomsten af ​​SMND i en australsk befolkning. Dette fund forblev når der korrigeres for alder, køn og rygning status. I modsætning til tidligere undersøgelser, ingen specifikke individuelle maligniteter syntes at være forbundet med en diagnose af SMND, herunder melanom og prostatacancer. De nuværende resultater støtter stigende tegn på, at kræft ikke er omvendt forbundet med SMND. Dette antyder, at patogenetiske mekanismer, der kan forventes at beskytte mod kræft, især apoptose, ikke kan være primære patologiske mekanismer i SMND. Vores resultater indebærer også, at patogenesen af ​​celleskader hos SMND sandsynligvis er forskellig fra den af ​​Alzheimers og Parkinsons sygdomme, hvor et omvendt forhold mellem cancer og sygdomsudbruddet synes at være sandsynlig.

Tak

Vi takker deltagerne for at donere spørgeskemadata, neurologer for at give kliniske oplysninger om deres patienter, og motor neuron sygdom Foreninger i hver australske stat, der har hjulpet patient rekruttering til denne forskning.